Als toxische protein-studie öffnet neue tür für die wirkstoff-entdeckung


Als toxische protein-studie öffnet neue tür für die wirkstoff-entdeckung

Eine neue Studie liefert die erste evidenzbasierte Beschreibung eines Typs von Proteinklumpen, der für eine wichtige Rolle bei ALS oder Lou Gehrigs Krankheit gedacht ist, indem er die Nervenzellen, die die Bewegung kontrollieren, tötet.

Die Forscher fanden, dass Trimere von eng gebundenem SOD1-Protein tödlich zu motorischen neuronähnlichen Zellen waren, während nicht verklumptes SOD1-Protein nicht war.

Schreiben in die Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften , Das Team von der University of North Carolina in Chapel Hill auch erklären, wie ihre ist der erste Beweis dafür, dass die Protein-Klumpen sind giftig für motorische Neuronen - die Art der Nervenzellen, die bei Patienten mit ALS sterben.

Der ältere Autor Nikolay Dokholyan, Professor für Biochemie und Biophysik, sagt:

"Diese Studie ist ein großer Durchbruch, weil sie Licht auf den Ursprung des motorischen Neuronentodes und könnte sehr wichtig für die Wirkstoff-Entdeckung sein."

Amyotrophische Lateralsklerose (ALS) ist eine Gruppe von Krankheiten, die nach und nach motorische Neuronen zerstören - die Nervenzellen, die die Muskelbewegung kontrollieren. Es kam zuerst zur öffentlichen Aufmerksamkeit, als der amerikanische Baseballspieler Lou Gehrig 1941 an der Krankheit starb.

Patienten mit ALS leiden schrittweise Lähmung und frühen Tod, da ihre motorischen Neuronen absterben und sie verlieren ihre Fähigkeit zu bewegen, sprechen, schlucken und atmen.

Die Studie betrifft eine Teilmenge von ALS, die etwa 1-2% der Patienten betrifft. Patienten in dieser Art von ALS haben Variationen in einem Protein namens SOD1. Allerdings stellen die Forscher fest, dass toxische SOD1-Protein-Klumpen auch bei Patienten ohne die mutierte Form bilden können.

In ihrer Studie fand das Team SOD1 zuerst sammelt in Klumpen von drei Proteinmolekülen oder "Trimere". Als sie sie testeten, fanden sie, dass die Trimere Labor-gewachsene Zellen ähnlich wie Motorneuronen töten konnten.

Instabilität von SOD1 Klumpen könnte Toxizität erklären

Der erste Schriftsteller Dr. Elizabeth Proctor, der als Student im Studium von Prof. Dokholyan arbeitete, sagt, dass die Entdeckung von SOD1 Trimeren wichtig sei, denn vorher wusste niemand genau, welche toxischen Wechselwirkungen für das Töten von Motorneuronen in ALS verantwortlich waren. Sie fügt hinzu:

"Wir wissen, wie diese Trimere aussehen, wir können versuchen, Drogen zu entwerfen, die sie daran hindern würden, sich zu bilden oder sie zu beseitigen, bevor sie Schaden verursachen können." Wir sind sehr gespannt auf die Möglichkeiten."

  • Mehr als 12.000 Menschen in den USA haben eine definitive Diagnose von ALS
  • Seit der Entdeckung im Jahr 1993, dass Mutationen in SOD1 mit ALS verbunden sind, wurden über ein Dutzend mehr Mutationen identifiziert
  • Es wird immer deutlicher, dass eine Anzahl von Zellfehlern zu einer motorischen Neurondegeneration in ALS führen kann.

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Hinweise auf SOD1 Klumpen in ALS tauchte in den frühen 1990er Jahren auf, aber weil die Klumpen, die als toxisch angesehen werden, instabil sind und schnell zerfallen, war es sehr schwierig, sie zu studieren.

Nun, die Forscher glauben, es ist die Instabilität von SOD1 Klumpen, die sie giftig macht. Dr. Proctor sagt, das ist, was "macht sie mehr reaktiv mit Teilen der Zelle, die sie nicht beeinflussen sollten."

Die Studie ist die erste, die zeigen, was diese flüchtigen Klumpen von SOD1-Protein aussehen, und so wie sie die Nervenzellen beeinflussen könnten.

Das Team kombinierte Computermodellierung und Live-Zellexperimente, um ihre Entdeckung zu machen. Sie entwickelten einen benutzerdefinierten Algorithmus, um die Trimerstruktur von SOD1 abzubilden und entwickelten dann Methoden, um ihre Wirkung auf motorneuronartige Zellen, die im Labor gezüchtet wurden, zu testen.

Mit diesen Methoden fanden sie, dass SOD1-Protein eng als Trimer gebunden war tödlich für motorische neuronähnliche Zellen, während nicht verklumptes SOD1-Protein nicht war.

Das Team will nun herausfinden, was die Trimere zusammenhält, denn das könnte für die Entwicklung von Drogen wichtig sein, um sie aufzubrechen oder sie zu stoppen.

Sie glauben, dass die Ergebnisse auch für die Forschung über andere neurodegenerative Erkrankungen wie Parkinson und Alzheimer wichtig sein könnten. Prof. Dokholyan schließt:

Was wir hier gefunden haben, scheint zu bekräftigen, was über Alzheimer bereits bekannt ist, und wenn wir mehr darüber erfahren können, was hier los ist, könnten wir potenziell einen Rahmen eröffnen, um die Wurzeln anderer neurodegenerativer Krankheiten verstehen zu können."

Die Studie folgt dem anderen Medical-Diag.com Gelernt, früher in diesem Jahr, wo Wissenschaftler entdeckten eine neue Art und Weise, dass ALS Nervenzellen tötet. Diese Entdeckung betrifft ein anderes Protein namens FUS, das eine Schlüsselrolle beim Transport von essentiellen Protein-Baustoffen zu Zellen im Gehirn und Rückenmark spielt.

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