Dna falten wichtig für das verständnis genom


Dna falten wichtig für das verständnis genom

Im Jahr 2003 haben die Wissenschaftler die Kartierung des menschlichen Genoms abgeschlossen - sie haben die gesamte Sequenz von genetischen Buchstaben bestimmt, die unsere DNA bilden. Allerdings wissen wir jetzt, dass die Sequenzkarte nur teilweise erklärt, wie das Genom funktioniert und dass die Art, wie DNA gefaltet und verpackt wird, um Chromosomen zu bilden, auch wichtig ist.

Die Forscher untersuchten, wie die gesamte Maus-DNA in Chromosomen gefaltet ist und welche Regionen bevorzugt miteinander interagieren.

Im Laufe des letzten Jahrzehnts zeigen die Untersuchungen der räumlichen Architektur der Chromosomen, dass sie in "topologische Domänen" unterteilt sind - DNA-Abschnitte, die sich häufiger als ihre Nachbarn in der Sequenzkarte des Genoms in Kontakt bringen.

Zum Beispiel stellen Sie sich die Sequenzkarte der DNA als eine lange Halskette aus Perlen vor. Wenn du die Halskette um deine Hand wickelst, werden einige Perlen, die weit auseinander liegen, entlang der Halskette näher gebracht.

Es wird deutlich, dass das Falten und Verpacken von DNA in Chromosomen, um in den Kern einer Zelle passen, nicht nur eine Frage der Effizienz. Chromosomen sind hochstrukturierte Komplexe von DNA und Proteinen, die organisiert sind, um den Zugang für die Genexpression und die DNA-Verarbeitung zu ermöglichen.

Nun, ein neues Papier in der Zeitschrift veröffentlicht Molekulare Systembiologie Berichtet, wie ein internationales Team umfangreiche 3D-Karten der räumlichen Organisation des Mausgenoms produziert hat, von embryonalen Stammzellen bis hin zu voll entwickelten Neuronen.

Die Wissenschaftler aus Deutschland, Italien, Kanada und dem Vereinigten Königreich glauben, dass solche Karten dazu beitragen werden, Gene zu erkennen, die an Erbkrankheiten beteiligt sind.

3D-Karten von Mausgenom zeigen Interaktion zwischen Domänen

Studienleiterin Ana Pombo, Professorin des Max-Delbrück-Zentrums in Berlin-Buch in Deutschland, wo sie eine Gruppe betreut, die die Beziehung zwischen Genaktivität und DNA-Faltung studiert, erklärt die Bedeutung der 3D-Organisation von DNA:

Die komplexe räumliche Faltung der DNA der Chromosomen kontrolliert die Aktivität von Genen."

Das Mausgenom umfasst 20 Paare von Chromosomen, die jeweils in einer geordneten Weise im Kern jeder Zelle gepackt sind.

Vor der neuen Studie war das Wissen über die Architektur des Mausgenoms auf die räumliche Struktur in und um topologische Domänen beschränkt. Aber das erklärte nicht, wie die Domänen miteinander interagieren und ob solche Interaktionen für die Genfunktion wichtig sind, so die Forscher.

Für ihre Studie hat das Team einen detaillierten Einblick untersucht, wie die gesamte Maus-DNA in den Chromosomen gefaltet ist und welche Regionen bevorzugt miteinander interagieren.

Als Modell untersuchten sie die Entwicklung des Mausneurons, von den Anfängen als embryonale Stammzelle, durch die Vorläuferzellstadium bis zu ihrer Endstufe als differenziertes Neuron.

Für jede dieser Stadien der Zellentwicklung analysierten sie Interaktionskarten - sogenannte "Hi-C-Daten" -Karten -, die zeigen, welche Bereiche der gefalteten DNA in jedem Chromosom miteinander in Kontakt stehen.

"Regionen mit ähnlichen funktionalen Eigenschaften berühren sich"

Mit dem Hi-C Daten-Ansatz baute das Team eine Matrix von Kontakten für jeden der 20 Chromosomen in allen drei Zellstadien des Maus-Neurons auf.

Die Ergebnisse zeigen, dass Chromosom-Domänen aus größeren "Meta-Domains" bestehen, deren Faltung nicht zufällig ist - ein wichtiges Ergebnis der Studie, wie Prof. Pombo erklärt:

Verschiedene Regionen auf einem Chromosom kommen zusammen, weil sie etwas gemeinsam haben. Regionen mit ähnlichen funktionalen Eigenschaften berühren sich gegenseitig, zum Beispiel Gene, die aktiv sind oder die durch denselben Mechanismus reguliert werden."

Sie sagt, dass dies das erste Mal war, dass sie zeigen konnten, dass spezifische Kontakte zwischen Domänen stattfinden, die nacheinander in Chromosomen weit voneinander entfernt liegen.

Das Team repräsentiert diese Interaktion als eine baumartige Hierarchie von Domänen, die zeigt, welche Regionen miteinander in Kontakt stehen.

Als sie die Baumdiagramme der drei Stufen der Neuronenentwicklung - der embryonalen Stammzelle, der Vorläuferzelle und der differenzierten Zelle - verglichen, fanden sie die meisten der weitreichenden Kontakte, aber andere Regionen bildeten neue Kontakte, die auf gemeinsamen Merkmalen basierten.

Einer der ersten Autoren der Studie, Dr. Markus Schüler, ein Forscher in der Gruppe von Prof. Pombo, sagt:

"Veränderungen in der Genaktivität korrelieren mit Veränderungen in der räumlichen Organisation."

Tieferes Verständnis der genetischen Ursachen von Krankheiten

Das Team glaubt, dass ihre Karte der Kontakte hilft, Ursachen für genetische Krankheiten zu finden. Zum Beispiel könnte es helfen, punktuelle Veränderungen in der Chromosomenstruktur, die eine Rolle bei Krebs spielen, oder es könnte helfen, identifizieren Gene hinter kongenitalen Bedingungen.

Während solche Entdeckungen bereits in dem Sinne gemacht wurden, dass die verantwortlichen Gene identifiziert wurden, was die 3D-Kontaktkarten dazu beitragen, ist das Verständnis der Art der Verbindung zwischen dem Gen und der Krankheit.

Es könnte zum Beispiel sein, dass es die Interaktion ist, anstatt das Gen selbst, das dysfunktional geworden ist.

Die 3D-Karten bieten die Möglichkeit, nicht nur auf das Gen zu schauen, sondern auch die anderen DNA-Regionen, mit denen das Gen in Kontakt steht.

Prof. Pombo schließt:

Unsere Karten erhöhen den Pool von Zielen auf DNA, die von einer einzigen Mutation betroffen sein könnten."

Das Team in Berlin plant nun, die Karten zu benutzen, um Skelettkrankheiten und neurologische Störungen wie Autismus zu untersuchen.

Früher in diesem Jahr, Medical-Diag.com Berichtete, wie eine Gruppe aus einem anderen Forschungszentrum in Deutschland entdeckte, dass Zellen ihre DNA komprimieren, wenn sie an Sauerstoff und Nährstoffen verhungert sind. Dieser verhungerte Zustand wird in vielen der heutigen gemeinsamen Krankheiten wie Herzinfarkt, Schlaganfall und Krebs gesehen.

How Quantum Biology Might Explain Life’s Biggest Questions | Jim Al-Khalili | TED Talks (Video Medizinische Und Professionelle 2018).

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