Kolorektale krebszellen kehrten zu normal funktionierenden zellen im labor zurück


Kolorektale krebszellen kehrten zu normal funktionierenden zellen im labor zurück

Die Korrektur der Störung eines Tumorsuppressorgens bei Mäusen hat erfolgreich kolorektale Krebszellen wieder in normal funktionierende Zellen gebracht.

Gen-Silencing ausgelöst eine Krebs-ähnliche Antwort (links); Reaktivierung wiederhergestellt normale zellteilung (rechts). Bildnachweis: Kevin P. O'Rourke

Das als adenomatöse Polyposis coli (APC) bekannte Tumorsuppressor-Gen wird vermutlich durch die Inaktivierung von Mutationen in "der überwiegenden Mehrheit" von kolorektalen Tumoren, den Forschern, die in der Zeitschrift veröffentlicht wurden, betroffen gewesen Zelle sagen.

Sie fanden heraus, dass die Wiederherstellung der normalen Niveaus des menschlichen Darmkrebs-Genes bei Mäusen das Tumorwachstum stoppte und die normale Darmfunktion innerhalb von nur 4 Tagen wiederherstellte.

Nach Angaben aus dem CDC ist Darmkrebs die zweithäufigste Ursache für krebsbedingten Tod in den USA, mit 135.260 Menschen erhalten die Diagnose im Jahr 2011.

Die Autoren der Studie sagen: "APC mutante Darmkrebszellen machen mehr als 600.000 Todesfälle jährlich weltweit aus."

Während ihre wissenschaftlichen Erkenntnisse früh sind, wird die potenzielle Reichweite von dem älteren Autor Scott Lowe, PhD, der Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York City, NY illustriert:

Behandlungsregime für fortgeschrittene Darmkrebs beinhalten Kombination Chemotherapien, die giftig und weitgehend ineffektiv sind, aber dennoch das Rückgrat der Therapie im letzten Jahrzehnt geblieben sind."

"Bemerkenswert", sagen die Forscher, Tumoren wurden innerhalb von 2 Wochen nach der Gen-Reaktivierung eliminiert, und es gab keine Anzeichen von Krebs eine Reihe von Monaten später.

Nachweis des Prinzips - die Wiederherstellung der Funktion eines einzelnen Tumorsuppressorgens kann zu einer Tumorregression führen - wird durch diese Laborarbeit etabliert. Es eröffnet Möglichkeiten für die Entwicklung von wirksamen Krebsbehandlungen.

Haben die Gen-Mutationen den Krebs aufrecht und initiieren sie?

Obwohl die inaktivierenden Mutationen gedacht wurden, um Darmkrebs zu initiieren, war es nicht klar, ob APC Inaktivierung auch eine Rolle bei der Tumorpflege spielte, was das Team zum Testen ausmacht.

"Wir wollten wissen, ob die Korrektur der Störung von APC in etablierten Krebsarten ausreichen würde, um das Tumorwachstum zu stoppen und eine Regression zu induzieren", sagt der erste Autor Lukas Dow, PhD von Weill Cornell Medical College, auch in NYC.

Lowe und sein Team mussten eine experimentelle Herausforderung bei der Beantwortung dieser Frage überwinden. Überschüssige Genaktivität kann oft durch Versuche zur Wiederherstellung der Funktion zu verlorenen oder mutierten Genen in Krebszellen ausgelöst werden.

Um diesen Effekt auf normale Zellen zu überwinden, verwendete das Team eine genetische Technik, die die APC-Aktivität in einem neuen Mausmodell von Darmkrebs präzise und reversibel stören würde.

Im Einklang mit früheren Befunden, APC Unterdrückung bei den Tieren aktiviert die WNT-Signalweg, die bekannt ist, um Zellproliferation, Migration und Überleben zu kontrollieren.

Als APC in den Labormodellen reaktiviert wurde:

  • WNT-Signalisierung kehrte auf normale Werte zurück
  • Tumorzellen stoppten sich zu vermehren
  • Darmzellen erholten die normale Funktion.

Innerhalb von 2 Wochen, Tumoren regressed und verschwunden, oder wieder in normales Gewebe integriert - und es gab keine Anzeichen von Krebs innerhalb einer 6-Monats-Follow-up.

Die Wissenschaftler fanden auch, dass ihr Ansatz bei Mäusen mit malignen Darmkrebs-Tumoren mit Kras- und p53-Mutationen wirksam war - diese finden sich in etwa der Hälfte der kolorektalen Tumore beim Menschen, sagen sie.

Obwohl die APC-Reaktivierung für andere Krebsarten nicht relevant ist, kann die experimentelle Technik breite Implikationen haben.

"Das Konzept der Identifizierung von tumorspezifischen Fahrmutationen ist ein Schwerpunkt vieler Labore auf der ganzen Welt", sagt Dr. Dow. "Wenn wir definieren können, welche Arten von Mutationen und Veränderungen die kritischen Ereignisse sind, die das Tumorwachstum treiben, werden wir besser sein Ausgestattet, um die am besten geeigneten Behandlungen für einzelne Krebsarten zu identifizieren."

Es gibt einige Arbeiten zu tun, bevor die Laborarbeit klinische Relevanz findet.

"Es ist derzeit unpraktisch, die APC-Funktion bei Patienten mit Darmkrebs direkt wiederherzustellen", sagt Dr. Lowe, "und vergangene Nachweise deuten darauf hin, dass eine vollständig blockierende WNT-Signalisierung für normale Darmzellen stark toxisch wäre."

"Allerdings deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass kleine Moleküle, die darauf abzielen, den WNT-Weg zu modulieren, aber nicht zu blockieren, ähnliche Effekte auf die APC-Reaktivierung erzielen könnten.

"Weitere Arbeiten werden entscheidend sein, um festzustellen, ob WNT-Hemmung oder ähnliche Ansätze langfristigen therapeutischen Wert in der Klinik liefern würde."

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