"zelle-quetschen" erweitert optionen für immuntherapie-impfstoffe



Mit der mikrofluidischen Technologie haben die Wissenschaftler einen Weg entwickelt, um Immunsystem-B-Zellen zu quetschen, so dass ihre Membranen temporäre Löcher entwickeln und die Insertion von Antigenen ermöglichen, die spezifische Immunantworten programmieren.

Wenn die Zellen durch die verengten Kanäle quetschen, öffnen sich kleine temporäre Löcher in ihren Membranen, so dass Zielantigene eintreten können, bevor sie sich wieder schließen.

Bildnachweis: SQZ Biotech

Die Technik verspricht, neue Wege zu eröffnen, um den Traum der Immuntherapie zu verwirklichen - mit dem eigenen Immunsystem der Patienten, um Krankheiten zu bekämpfen. Bisher hat sich die Idee als schwierig erwiesen, vom Labor zur Klinik zu übersetzen.

Die Forscher - vom Massachusetts Institute of Technology (MIT) in Cambridge, MA - beschreiben ihre Arbeit in einem Papier in der Zeitschrift veröffentlicht Wissenschaftliche Berichte .

Dort erklären sie, wie ihr Ansatz B-Zellen verwendet, um "Antigen-präsentierende Zellimpfstoffe" zu schaffen, die das Immunsystem eines Patienten trainieren könnten, um Krankheiten zu bekämpfen.

Ein Antigen - kurz für Antikörpergenerator - ist ein Material, das einen Angriff aus dem Immunsystem auslöst. Dies schließt beispielsweise ein Protein aus einem krankheitserregenden Bakterium oder ein Stück eines Viruspartikels ein.

Bisherige Zell-Impfstoff-Studien neigten dazu, sich auf dendritische Zellen als Antigen-Moderatoren zu konzentrieren. Dendritische Zellen sind vielseitige Scouting-Zellen, die die Probenahme und die Verarbeitung von Antigenen umgehen und die Ergebnisse auf ihren Zelloberflächen anzeigen.

Sie reisen zu Lymphknoten und der Milz, wo sie sich mit Killer-T-Zellen treffen, die dann die präsentierten Antigene verwenden, um ihnen zu helfen, die eindringenden Pathogene oder Krebszellen zu zielen und zu zerstören.

Aber das MIT-Team sagt, dass es Nachteile bei der Verwendung von dendritischen Zellen für zellbasierte Impfstoffe gibt. Sie haben eine kurze Lebensspanne, sie teilen sich nicht, sobald sie aktiviert sind, und sie sind relativ spärlich im Blutkreislauf.

Die Forscher waren von der Idee der Verwendung von B-Zellen angezogen, weil sie sich vermehren können, wenn sie aktiviert sind und sie im Blutkreislauf reichlich vorhanden sind. Aber sie sind begrenzt, da sie im Gegensatz zu dendritischen Zellen nicht ständig Antigene probieren - sie sind genetisch programmiert, um nur Antigene zu verarbeiten, die mit dem Rezeptor auf ihrer Zelloberfläche übereinstimmen.

Wie bekomme ich B-Zellen so vielseitig wie dendritische Zellen

Lead-Autor Gregory Szeto, ein Postdoc am MIT-Koch-Institut für Integrative Krebsforschung, erklärt die Herausforderung, der sie in ihrem Studium konfrontiert haben:

"Wir wollten eine wichtige Barriere bei der Verwendung von B-Zellen als Antigen-präsentierende Zellpopulation entfernen, was ihnen hilft, die dendritischen Zellen zu ergänzen oder zu ersetzen."

Die Lösung, die sie in ihrer Arbeit beschreiben, ist eine mechanische. Unter Verwendung einer mikrofluidischen Vorrichtung fanden sie, dass sie die B-Zellen quetschen konnten, so dass sie vorübergehend verzerren und ihre Membranen gerade lang genug öffnen, um die Insertion von Zielantigenen in die Zellen zu ermöglichen.

Die Vorrichtung umfasst winzige parallele Kanäle, die auf einem Mikrochip geätzt werden. Die Kanäle werden schrittweise schmaler und sind entworfen, um Partikel in der Größe einer Zelle zu quetschen.

Mit einem positiven Drucksystem, die Forscher eine Suspension von B-Zellen und Ziel-Antigen durch die Kanäle. Wenn eine Zelle durch den schmalen Teil des Kanals drückt, öffnen sich kleine, temporäre Löcher in ihrer Membran, so dass das Zielantigen in die Zelle diffundieren kann.

Das Antigen dringt nicht tief in die B-Zelle ein, bleibt aber im Cytosol gefangen - innerhalb der Zellmembran - ein Ergebnis, das die gleiche Wirkung hat wie das Zielantigen.

Somit werden die B-Zellen, die das Ziel-Antigen sportlich machen, zu Zellimpfstoffen, die so ausgerüstet sind, dass sie die erforderliche Antwort von den Killer-T-Zellen bestimmen.

Proof of Concept in Mäusen getestet

Die Forscher fanden heraus, dass die gequetschten und beladenen B-Zellen in der Lage waren, T-Zellen als bestehende Verfahren zu pressen, die Antikörper-beschichtete Perlen verwenden.

Sie setzten dann die zusammengedrückten B-Zellen und Antigen-spezifischen T-Zellen in Mäuse ein und zeigten, dass die Antigen-beladenen B-Zellen T-Zellen in Milz- und Lymphknoten erweitern konnten. Dies beweist in der Tat das Konzept der Verwendung von B-Zellen als Zell-Impfstoff-System, sagen die Forscher.

Das Team stellt auch fest, dass sie die erste Methode ist, die die Antigenabgabe von der B-Zell-Aktivierung effektiv entkoppelt und damit eine größere Kontrolle über das Impfstoffdesign verleiht.

Gail Bishop, ein Professor für Mikrobiologie an der University of Iowa Carver School of Medicine, war nicht in der Studie beteiligt. Sie sagt, dass es einen "kreativen neuen Ansatz mit erheblichem Potenzial in der Entwicklung von Antigen-präsentierenden Zell-Impfstoffen" und fügt hinzu:

Dieser neue technische Ansatz erlaubt es, B-Zellen effektiv mit praktisch jedem Antigen zu laden und hat den zusätzlichen Vorteil, die Antigene auf den CD8-T-Zell-Präsentationsweg zu zielen, wodurch die Aktivierung der in vielen klinischen Anwendungen gewünschten Killer-T-Zellen erleichtert wird.

Das Team plant nun, die Methode zu verfeinern, um die Verteilung und Funktion der Immunzellen im Körper zu optimieren. Sie sehen auch Technologieverbesserungen vor, die zu einem Bedside- oder Field-Deployable-Gerät führen werden, mit dem Potenzial, billigere und effektivere zellbasierte Therapien für Patienten anzubieten.

Einige der Autoren erklärten ein finanzielles Interesse an SQZ Biotechnologies, dem Unternehmen, das die mikrofluidische Technologie entwickelte, die sie in der Studie verwendeten.

Mittlerweile hat ein weiteres MIT-Team in einer vor kurzem beschriebenen Studie abgeschlossen Medical-Diag.com Dass die Immuntherapie eine bessere Chance hat, Krebs zu bekämpfen, wenn sie beide Arme des Immunsystems auflöst.

Schreiben in der Zeitschrift Krebszelle , Dane Wittrup, ein Professor für Chemieingenieurwesen, und Kollegen beschreiben, wie die Kombination von angreifenden Tumoren mit Antikörpern (die die angeborene Immunantwort auflösen) mit Adoptiv-T-Zelltherapie (Teil der adaptiven Immunantwort) erfolgreich eine sehr aggressive Melanomart bei Mäusen angehalten hat.

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