Durchbruch bei der "bearbeitung" mitochondrialer krankheit dna


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Forscher des Salk-Instituts für Biologische Studien in La Jolla, CA, berichten zum ersten Mal über die Verwendung von Gen-Editing-Technologie, um zu verhindern, dass mehrere menschliche mitochondriale Erkrankungen von weiblichen Mäusen an ihre Nachkommen weitergegeben werden.

Mitochondrien erzeugen die Mehrheit der Energie, die von Zellen verwendet wird, wobei jede Zelle zwischen 1.000 und 100.000 Kopien der mitochondrialen DNA enthält.

Mitochondrien erzeugen die Mehrheit der Energie, die von Zellen verwendet wird, wobei jede Zelle zwischen 1.000 und 100.000 Kopien der mitochondrialen DNA enthält. Mitochondriale DNA wird ausschließlich durch mütterliche Vererbung verabreicht.

Mitochondriale Erkrankungen werden mütterlich vererbt und führen zu einer Vielzahl von schweren Bedingungen, die derzeit keine Heilung haben. Bei Patienten, die diese Erkrankungen haben, werden mutierte und normale mitochondriale DNA typischerweise in Zellen vermischt. Wenn der Patient einen hohen Prozentsatz an mutierter mitochondrialer DNA hat, kann dies zu Organversagen und ernsthaften gesundheitlichen Problemen wie Krampfanfällen, Demenz, Diabetes, Herzinsuffizienz, Leberfunktionsstörungen, Sehverlust und Taubheit führen.

Das genetische Screening von Embryonen kann das Risiko von Mitochondrienerkrankungen, die von Mutter zu Kind übertragen werden, teilweise reduzieren, aber therapeutische Optionen sind begrenzt.

Mitochondriale Ersatztherapie, eine neue Technik, bei der gesunde Mitochondrien von einem Spender zur Verfügung gestellt werden, wird derzeit in den USA evaluiert. Allerdings ist dieser Ansatz umstritten, und weil er auf die Kombination der genetischen Material von drei verschiedenen Menschen beruht, gab es eine Auswahl an ethischen, Sicherheits-und medizinischen Einwände.

Bearbeitungsmethode "sicherer, einfacher und ethischer" als mitochondriale Ersatztherapie

Das Salk-Institute-Team hat einen alternativen Ansatz in einem Mausmodell untersucht, bei dem die mutierte DNA unter Verwendung von Enzymen mit der Bezeichnung Restriktionsendonukleasen und Transkriptionsaktivator-ähnlichen Effektor-Nukleasen (TALENs) bearbeitet wird.

Da der von dem Salk-Team getestete Ansatz keine Spender-DNA benötigt, glauben die Forscher, dass die Gen-Editing-Technik sicherer, einfacher und ethischer ist als die mitochondriale Ersatztherapie. Die Enzyme sind entworfen, um spezifische mutierte DNA-Sequenzen zu finden und eine präzise Inzision zu machen, die die mutierte DNA zerstört, während die normale mitochondriale DNA intakt bleibt.

"Diese Technik basiert auf einer einmaligen Injektion von mRNA in die Oozyten oder frühen Embryonen einer Mutter und kann daher in der ganzen Welt einfach in IVF (In-vitro-Fertilisation) Kliniken umgesetzt werden", erklärt der Senior-Studentin Juan Carlos Izpisua Belmonte vom Salk-Institut Für biologische Studien.

"Da Mutationen in der mitochondrialen DNA auch bei neurodegenerativen Erkrankungen, Krebs und Alterung verwickelt wurden, könnte unsere Technologie möglicherweise breite klinische Implikationen haben, um die Übertragung von krankheitsverursachenden Mutationen auf künftige Generationen zu verhindern", sagt Belmonte.

Das Team verwendete ein Mausmodell, das zwei verschiedene Arten von mitochondrialer DNA trägt. TALENs und Restriktionsendonukleasen wurden entworfen, um nur eine dieser Arten von mitochondrialer DNA in den Maus-Eiern zu jagen und zu zerstören.

Befruchtete Eier aus den Mäusen wurden mit den Enzymen injiziert. Ebenen der gezielten DNA wurden erfolgreich vermindert, berichten die Autoren, während die gesunde mitochondriale DNA nicht beeinflusst wurde. Die Maus-Embryos wurden auf weibliche Mäuse übertragen, wo sie sich normal entwickelten und zu gesunden Welpen mit niedrigem Niveau der gezielten mitochondrialen DNA führten.

Darüber hinaus gingen diese Welpen später weiter zu gesunden Nachkommen selbst, die auch gefunden wurden, um ein niedriges Niveau der gezielten DNA zu haben, was zeigt, dass dies ein lebensfähiger Ansatz zur Verhinderung der transgenerationalen Übertragung von mitochondrialen Krankheiten ist.

Ansatz erfolgreich gesenkt Ebenen der mutierten menschlichen mitochondrialen DNA

Als nächstes testete das Team TALENs, die entworfen wurden, um menschliche mitochondriale DNA-Mutationen zu bekämpfen, von denen bekannt ist, dass sie zwei Störungen verursachen - Lebers erbliche optische Neuropathie und Dystonie (LHOND) und neurogene Muskelschwäche, Ataxie und Retinitis pigmentosa (NARP).

Die Forscher versuchten die TALENs mit Maus-Eiern, die genetisches Material von menschlichen Patienten enthielten. Wiederum führte die Technik zu einer signifikanten Reduktion der mutierten DNA.

Belmonte glaubt, dass der Ansatz seines Teams erfolgreich sein wird, den Prozentsatz der mutierten mitochondrialen DNA unterhalb der Schwelle zu reduzieren, um eine Krankheit beim Menschen zu verursachen:

Unserer Meinung nach glauben wir aufgrund der Hunderte von Tausenden von Kopien von mitochondrialer DNA, die in menschlichen Eiern vorhanden sind, und der Tatsache, dass Doppelstrangbrüche in mitochondrialer DNA im Allgemeinen zur Eliminierung dieser Moleküle führen, die selektive Eliminierung von mutierter mitochondrialer DNA In der Keimbahn könnte sicherer sein als die nukleare Genombearbeitung und könnte daher einen Ausgangspunkt für die Untersuchung und Nutzung dieser neuen Technologien in menschlichen Embryonen darstellen."

Bevor klinische Studien beginnen, müssen jedoch die Sicherheit und Wirksamkeit der Methode in Eiern von menschlichen Patienten mit mitochondrialen Krankheiten ausgewertet werden. Das Team sagt, dass sie solche Eier aus dem überschüssigen Eierbestand aus IVF-Kliniken erhalten werden, die von Patienten für Forschungszwecke gespendet werden.

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