Neue behandlung für drogenresistente brustkrebs gefunden


Neue behandlung für drogenresistente brustkrebs gefunden

Forscher, die die Art und Weise untersuchen, in der HER2-positiver Brustkrebs resistent gegen die Behandlung ist, haben eine überraschende Entdeckung gemacht, wie sich dieser Widerstand entwickelt. Allerdings können sie auch einen Weg gefunden haben, diesen Widerstand daran zu hindern, sich vollständig zu manifestieren.

HER2-positiver Brustkrebs umfasst etwa 15-20% aller Brustkrebs-Diagnosen.

Die Studie, veröffentlicht in Zellberichte Zeigt eine neue Kombinationstherapie mit dem üblicherweise verwendeten Arzneimittel Lapatinib und einem neuartigen experimentellen Medikament namens BET Bromodomain Inhibitor, dessen Aufgabe es ist, die Expression bestimmter Gene zu stören.

BET-Bromodomain-Inhibitoren wurden gezeigt, um die Entwicklung der Resistenz gegenüber Lapatinib in Zelllinien von menschlichem HER2-positivem Brustkrebs zu verhindern.

"Die Kombination Behandlungen werden derzeit in verschiedenen Maus-Modelle von Brustkrebs getestet", erklärt Senior Autor Gary Johnson, PhD. "Unser Ziel ist es, eine neue Art von Therapie, die Onkologen helfen könnte die Reaktion auf die Behandlung dauerhafter und dauerhaft zu schaffen Brustkrebspatienten."

Etwa 15-20% der Brustkrebs-Diagnosen gehören zum HER2-positiven Subtyp. Standard-Therapie funktioniert nur gut bei einem Drittel der Patienten mit dieser Form von Krebs, und selbst dann Widerstand schließlich entwickelt sich bei den meisten dieser Patienten.

Dies ist ein typisches Problem von Behandlungen, die Ziel-Kinasen-spezifische Proteine, die für zelluläre Aktivitäten wie Bewegung und Teilung sind, und auch das Wachstum von Tumoren. In dieser Form von Krebs ist HER2 die primäre Kinase, die für das Tumorwachstum verantwortlich ist.

Lapatinib arbeitet durch Blockierung von HER2, aber wenn es tut, Krebszellen verwenden andere Kinasen, um einen Weg um die Blockade zu finden. Der erste Autor des Papiers Tim Stuhlmiller, Ph.D, diente, um die Kinase-Aktivität über eine Gruppe von Zellen zu bestimmen und zu beurteilen, was passiert ist, als HER2-positive Krebszellen mit Lapatinib behandelt wurden.

Jede Zelllinie entwickelte einen Widerstand gegen das Medikament, aber die Art und Weise, in der es passierte, war überraschend. Stuhlmiller erklärt:

Es war wundervoll. Wir fanden diese massive Aufregulation vieler verschiedener Kinasen, die entweder den Haupt-HER2-Signalweg reaktivieren oder ganz umgehen konnten. Tatsächlich haben wir entdeckt, dass fast 20% des gesamten Genexpressionsprofils der Zelle bei der Behandlung der Zellen mit Lapatinib dysreguliert wurden."

Die Kinasen, die reagierten, waren nicht die gleichen Kinasen von der Zelllinie zur Zelllinie, was darauf hindeutet, dass es eine Vielzahl von Möglichkeiten gibt, die HER2-positive Krebszellen reagieren und die Blockade von HER2 überwinden können. Die Beteiligung einer so großen Anzahl von verschiedenen Kinasen ist problematisch für die Forscher, die versuchen, effektive Behandlungsformen zu entwickeln.

"Wir haben es gesperrt, bevor es passieren könnte"

"Wegen der Toxizitätsprobleme konnten Sie nicht alle diese Kinasen hemmen, die möglicherweise Krebszellen im Angesicht eines HER2-Inhibitors kompensieren", erklärt Stuhlmiller. "Je mehr Medikamente Sie verwenden, desto giftiger wäre das für Patienten und Je niedriger die Dosis, die die Menschen tolerieren könnten."

Das war aber nicht das Ende der Geschichte. Die Forscher fanden heraus, dass sie ein ganz anderes Medikament verwenden konnten, um die Kinase-Antwort auf Lapatinib zu verhindern, bevor es sogar begonnen hatte. BET-Bromodomain-Inhibitoren gehören zu einer neuen Klasse von Medikamenten, die Zielproteine, die an der Gentranskription beteiligt sind - ein Prozess, der zur Entstehung von Enzymen wie Kinasen führt.

Die Forscher testeten eine Reihe von BET-Bromodomain-Inhibitoren, wobei einer bereits in klinischen Studien für Medikamente zur Behandlung von Blutkrebs und Leukämie eingesetzt wurde. Während dieser Tests entdeckten sie, dass das Medikament die Gen-Transkription vieler der mit Resistenz involvierten Kinasen unterbrach.

Wenn ein BET-Bromodomain-Inhibitor mit Lapatinib kombiniert wurde, wurde nicht nur die HER2-Kinase blockiert, sondern die massive Kinase-Reaktion, die zuvor beobachtet wurde, trat nicht auf, was zum Tode der Krebszellen führte.

"Wir haben es gesperrt, bevor es passieren könnte", erklärt Stuhlmiller. "In allen fünf Zelllinien, die wir getestet haben, gab es keine Krebszellen, weil die Kombinationstherapie ihr Wachstum blockiert hat. Im Wesentlichen haben wir die Aktivität von Lapatinib dauerhaft gemacht."

Die Forscher versuchen nun, diese Befunde in Tiermodellen von HER2-positivem Brustkrebs zu replizieren. Darüber hinaus untersucht das Team die Auswirkungen von BET Bromodomain Inhibitoren auf andere Formen von Brustkrebs einschließlich Triple-negative Brustkrebs, die notorisch schwer zu behandeln ist.

"Wir glauben, dass epigenetische Enzym-Targeting-Medikamente der Schlüssel zur Vermeidung von Resistenz, die in der kinome Neuprogrammierung verwurzelt ist, wodurch die Wirkung von Kinase-Inhibitoren dauerhaft ist", schließen die Autoren. "Mit mindestens vier BET-Bromodomain-Inhibitoren in klinischen Studien, Test einer BET-Bromodomain Inhibitor, um adaptive Reaktionen zu blockieren, die mit Kinase-Inhibitoren induziert werden, ist eine Möglichkeit."

Vor kurzem, Medical-Diag.com Berichtete über eine Studie, in der ein Team von Forschern identifiziert ein Gen verantwortlich für das Fahren Triple-negative Brustkrebs.

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