Neues mausmodell findet zwei gene hinter der meisten schweren form von eierstockkrebs


Neues mausmodell findet zwei gene hinter der meisten schweren form von eierstockkrebs

In einer neuen Studie in der Zeitschrift berichtet Naturkommunikation , Krebsforscher beschreiben, wie sie ein Mausmodell eines sehr aggressiven Eierstockkrebses entwickelt haben, der die Krankheit genau darstellt, wie es beim Menschen auftritt. Das Modell hat ihnen geholfen, zwei mutierte Gene zu identifizieren, deren Wechselwirkung scheint, die Entwicklung des Krebses auszulösen und dann zu beschleunigen.

Mutationen in den beiden Genen ARID1A und PIK3CA in Mäusen führten zur Bildung von Klumpen von Ovarien klarer Zellkarzinomzellen.

Bildnachweis: Ron Chandler / UNC

Die Forscher von der University of North Carolina (UNC) in Chapel Hill, hoffen, dass ihre Erkenntnisse neue Wege für bessere Behandlungen und dringend benötigte diagnostische Bildschirme öffnen werden.

Eierstockkrebs betrifft die Eierstöcke, die Fortpflanzungsorgane, die für die Herstellung von Eiern und weiblichen Hormonen bei Frauen verantwortlich sind.

Eierstockkrebs ist schwer zu erkennen, weil die Symptome - wie das Gefühl aufgebläht und erleben Veränderungen in Appetit - oft mit anderen Bedingungen verwechselt werden. Es gibt auch keinen wirksamen diagnostischen Screen für die Früherkennung von Eierstockkrebs.

Wenn Eierstockkrebs früh gefunden wird, kann es sehr gut behandelbar sein, und die 5-Jahres-Überlebensrate in solchen Fällen ist über 90%. Aber leider sind nur 1 in 5 Fällen früh gefunden, so dass die Mehrheit der Patienten zu lernen, dass ihre Krebs ausgebreitet hat, ist in einem fortgeschrittenen Stadium, das schwer zu behandeln ist und ihre Prognose ist stark.

Während das Tempo langsam ist, wird die Situation allmählich verbessert. Vor dreißig Jahren war die Überlebensrate für Frauen, die mit Eierstockkrebs in den USA diagnostiziert wurden, 10-20%. Heutzutage ist es näher bei 50%.

Entsprechend der amerikanischen Krebs-Gesellschaft (ACS) ist das Risiko einer Frau, Eierstockkrebs während ihres Lebens zu erhalten, ungefähr 1 in 75 und ihre lebenslange Chance, von der Krankheit zu sterben, ist ungefähr 1 in 100.

Die ACS schätzen, dass im Jahr 2015 etwa 21.290 Frauen in den USA erhalten eine neue Diagnose von Eierstockkrebs und etwa 14.180 Frauen werden an der Krankheit sterben.

Neues Mausmodell zeigt aggressive Eierstockkrebs, so wie es bei Menschen präsentiert wird

Der leitende Autor der neuen Studie ist Terry Magnuson, der Sarah Graham Kenan Professor und Vorsitzender der UNC-Abteilung für Genetik. Er sagt, das neue Modell schildert eine extrem aggressive Form von Eierstockkrebs - Eierstock klares Zellkarzinom - so wie es bei Frauen präsentiert.

Nicht alle Mausmodelle menschlicher Zustände sind in der Lage, sie so genau darzustellen, wie sie bei Menschen vorkommen. Aber das Modell, das Prof. Magnuson und Kollegen entwickelt haben, basiert auf genetischen Mutationen, die in menschlichen Krebsproben gefunden wurden.

Prof. Magnuson sagt, dass sie das Mausmodell verwendet haben, um zu zeigen, wie Mutationen in zwei Genen - ARID1A und PIK3CA - interagierten, um den aggressiven Eierstockkrebs auszulösen:

"Wenn ARID1A weniger aktiv ist als normal und PIK3CA ist überaktiv, das Ergebnis ist Eierstock klares Zellkarzinom 100% der Zeit in unserem Modell."

Das Team war auch in der Lage, das Mausmodell zu verwenden, um zu zeigen, dass BKM120, ein Medikament, das PI3-Kinasen unterdrückt - Proteine, die an Krebszellwachstum, Überleben und Proliferation beteiligt sind - direkt das Eierstock-Tumorwachstum gehemmt und das Leben von Mäusen deutlich verlängert hat.

BKM120 befindet sich derzeit in menschlichen Versuchen zur Behandlung von anderen Krebsarten.

Zwei Genmutationen interagieren, um aggressive Ovarialtumorbildung und Wachstum auszulösen

Die Studie entstand aus früheren Arbeiten, die das ARID1A-Gen gefunden haben, wurde in mehreren Tumortypen stark mutiert, darunter auch Ovarien-klares Zellkarzinom. Aber diese Arbeit fand auch das Löschen des Gens in Mäusen nicht ausgelöst Tumorbildung oder Wachstum.

So hat das UNC-Team das Gen gefunden, das für die Interaktion mit einem anderen Gen benötigt wird, wie Dr. Ronald Chandler, ein Postdoktorand im Labor von Prof. Magnuson, erklärt:

"Wir haben festgestellt, dass die Mäuse eine zusätzliche Mutation im PIK3CA-Gen benötigten, die wie ein Katalysator eines zellulären Wegs wirkt, der für das Zellwachstum wichtig ist. Zu wenig Ausdruck von ARID1A und zu viel Ausdruck von PIK3CA ist der perfekte Sturm, die Mäuse bekommen immer Eierstock Klares Zellkarzinom. Dieses Paar von Genen ist für die Tumorentstehung wirklich wichtig."

Dr. Chandler sagt, dass ihre Forschung auch "zeigt, warum wir Mutationen von sowohl ARID1A als auch PIK3CA in verschiedenen Krebsarten wie Endometrium- und Magenkrebs sehen."

Das Team entdeckte auch, dass ARID1A und PIC3CA Mutationen an der Überproduktion eines Proteins beteiligt waren, das hilft, Entzündungen auszulösen. Sie sagen, sie wissen nicht, ob Entzündung verursacht Ovarien klar Zellkarzinom, aber sie wissen, es ist wichtig für Tumorzell Wachstum.

Sprechen über das Protein - Interleukin-6 oder IL-6 - Prof. Magnuson sagt: "Wir denken, dass IL-6 zum Ovarien-klaren Zellkarzinom beiträgt und zum Tode führen könnte. Sie wollen wirklich nicht, dass dieses Zytokin in Ihrem Körper zirkuliert."

Er schlägt vor, wenn sie Tumorzellen mit einem Antikörper behandeln, der auf IL-6 zielt, hemmte es das Krebszellwachstum, so dass vielleicht die Verringerung des Niveaus von IL-6 den Patienten helfen konnte, fügt er hinzu.

Das Potenzial für neue Wege zur Diagnose von Eierstockkrebs

Die Forscher sagen, dass während ihre Arbeit wird dazu beitragen, bessere Behandlungsziele zu identifizieren, kann es auch zu neuen Möglichkeiten zur Diagnose von Eierstockkrebs führen.

Dr. Chandler sagt, vielleicht könnten sie einen Biomarker finden, der benutzt werden könnte, um Frauen zu sehen. Vielleicht gibt es ein Zelloberflächenprotein "stromabwärts von ARID1A", schlägt er vor und fügt hinzu:

Im Moment, wenn die Frauen herausfinden, dass sie Ovarien klares Zellkarzinom haben, ist es normalerweise zu spät. Wenn wir es früher finden können, werden wir viel besser Glück haben, Patienten zu behandeln."

Die Studie wurde von den National Institutes of Health, mit zusätzlichen Unterstützung von der ACS und der Eierstockkrebs Research Fund finanziert.

Im März 2014, Medical-Diag.com Gelernt, wie die Wissenschaftler einen weiteren Durchbruch erlangten, indem sie die genetische Ursache eines seltenen, aggressiven Eierstockkrebses fanden, der am häufigsten Mädchen und junge Frauen schlägt.

In dieser Studie - die bahnbrechende genomische Techniken verwendet - fand das internationale Team mehrere starke Verbindungen zwischen einer Mutation im SMARCA4-Gen und einer großen Mehrheit der Patienten mit kleinem Zellkarzinom des Eierstocks, hyperkalzämischer Typ (SCCOHT).

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