Protein-instabilität als ursache für als vorgeschlagen


Protein-instabilität als ursache für als vorgeschlagen

Ein gemeinsames Forscherteam bestehend aus Wissenschaftlern aus dem Scripps Research Institute und Lawrence Berkeley National Laboratory - beide in Kalifornien - haben eine Ursache für amyotrophe Lateralsklerose vorgeschlagen: erhöhte Proteininstabilität. Die Forscher veröffentlichen ihre Erkenntnisse in der Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften .

In der "Framework Destabilization" Hypothese aggregiert SOD schneller als neuronale Clean-up-Systeme sind in der Lage, die Situation zu verwalten, und dies irgendwie löst ALS.

Amyotrophe Lateralsklerose ist auch bekannt als ALS oder Lou Gehrig-Krankheit - nach der ersten bekannten Persönlichkeit (ein Baseball-Spieler) öffentlich von der Krankheit betroffen, zurück in den 1940er Jahren. In jüngster Zeit hat das High Media-Profil der Ice Bucket Challenge der ALS Association erneut ALS wieder in die Schlagzeilen gebracht.

Im August, Medical-Diag.com Auch berichtet über eine Studie von Scripps Research Institute Wissenschaftler, die die Rolle einer Mutation auf das Gen C90RF72 spielt in ALS untersucht.

Wenn jemand ALS hat, werden die Neuronen, die die Muskeln in ihrem Körper kontrollieren, zerstört. Der allmähliche Verlust dieser Neuronen - auch diejenigen, die das Atmen kontrollieren - führt fast immer zum Tod in den Jahren nach dem Beginn der Symptome, nach den jüngsten Daten aus den Zentren für Krankheitskontrolle und Prävention (CDC).

Etwa ein Viertel der Fälle von ALS, die erblich sind - und 7% der "sporadischen" ALS-Fälle - sind bekanntermaßen mit Mutationen auf Gene verknüpft, die für ein Protein namens Superoxid-Dismutase (SOD) kodieren. Allerdings gibt es fast 200 Varianten von Mutationen auf SOD1-Genen, die mit Varianten von ALS verknüpft sind, und Experten können sich nicht darauf einigen, wie diese verschiedenen Mutationen alle zu derselben Krankheit führen.

Ein definierendes Merkmal von SOD1-verknüpften ALS ist, dass Cluster von SOD-Protein in den betroffenen motorischen Neuronen auftreten und Zellen unterstützen. Auch in Fällen, die nicht mit SOD1-Mutationen verknüpft sind, können Aggregate von SOD und anderen Proteinen in betroffenen Zellen gefunden werden.

Einige der Scripps-Wissenschaftler hatten zuvor gesehen, was sie "Framework-Destabilisierung" in ALS nannten. Nach dieser Theorie sind mutierte SOD1-Gene, die mit ALS verknüpft sind, alle Code für strukturell instabile Versionen von SOD-Protein.

Die instabilen SOD-Proteine ​​sind nicht in der Lage, richtig zu falten und beginnen, miteinander zu aggregieren. In der Framework-Destabilisierungshypothese löst diese schnell ansammelnde SOD-Aggregation - die sich zu schnell für neuronale Clean-up-Systeme zur Steuerung der Situation bildet - irgendwie ALS aus.

Gen-Mutationen und SOD-Protein-Stabilität

In der neuen Studie untersuchte das Team, wie unterschiedliche SOD1-Genmutationen die SOD-Protein-Stabilität unterschiedlich beeinflussen.

Das Team stellte fest, dass die am meisten untersuchte Mutation, SOD G93A, schneller als nicht-mutiertes SOD aggregierte, aber langsamer als eine andere Mutante - SOD A4V - mit einer schnell fortschreitenden Form von ALS assoziiert.

Bei näherer Betrachtung beobachteten die Forscher auch einen Unterschied in der Form von SOD-Aggregaten. Die SOD-Mutationen erzeugten lange, stabförmige Aggregate, während sich nicht mutierte SOD-Aggregate kompakter und komplizierter wurden.

Untersuchungen der verminderten Stabilität in den mutanten SOD-Proteinen sahen insbesondere ein Kupfer-Ion an, das das Protein stabilisiert. Die Wissenschaftler fanden heraus, dass, obwohl mutierte SODs in der Lage waren, Kupferionen normal aufzunehmen, wenn sie mit schwach beanspruchenden Bedingungen ausgesetzt waren, hatten sie eine reduzierte Fähigkeit, das Kupfer zu halten.

Sowohl die beeinträchtigte Fähigkeit, Kupfer zu halten, und die längeren Aggregate entsprachen mit Mutationen, die mit den schwereren Formen von ALS assoziiert waren.

Auch die Forscher vermuten, dass mutante SOD Entzündungen verursacht und Protein-Trafficking und Entsorgungssysteme stört. Das Team glaubt, dass diese Störungen Stress und töten die betroffenen Neuronen.

"Weil mutierte SODs sich leichter aus der Form gebeugt haben", sagt Prof. Elizabeth Getzoff, einer der hochrangigen Autoren der Studie, "sie halten ihre Protein-Partner nicht ordnungsgemäß ab und geben sie frei. Durch die Definition dieser defekten Partnerschaften können wir neue Ziele setzen Für die Entwicklung von Medikamenten zur Behandlung von ALS."

Als nächstes wird das Team die Korrelation zwischen Strukturstabilität und ALS-Schwere in anderen SOD-Mutationen bestätigen.

"Wenn unsere Hypothese richtig ist", sagt David S. Shin, ein Forscher, der an der Studie arbeitete, "zukünftige Therapien, um SOD-verknüpfte ALS zu behandeln, müssen nicht auf jede einzelne Mutation zugeschnitten werden - sie sollten für alle von ihnen gelten."

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