Genetische variante assoziiert mit resistenz gegen chemotherapie medikament bei frauen mit brustkrebs


Genetische variante assoziiert mit resistenz gegen chemotherapie medikament bei frauen mit brustkrebs

Forscher haben Verbindungen zwischen der Genetik eines Individuums und ihrer Reaktion auf die Behandlung mit Chemotherapie gefunden. Die Ergebnisse von Forschern des National Cancer Institute (NCI), Teil der National Institutes of Health und Kollegen, zeigen, wie eine genetische Variation, die sich im SOD2-Gen befindet, beeinflussen kann, wie eine Person auf das Chemotherapie-Medikament Cyclophosphamid reagiert. Cyclophosphamid wird bei der Behandlung von Brust und anderen Krebsarten verwendet.

Das SOD2-Gen produziert ein Schlüsselprotein, das Zellen vor Schäden durch Moleküle schützt, die als reaktive Sauerstoffspezies bekannt sind, oder freie Radikale. Reaktive Sauerstoffspezies werden durch normale zelluläre Prozesse und die Wirkung einiger Chemotherapeutika produziert. Die Ergebnisse stellen die ersten vorläufigen Beweise für einen Mechanismus und einen potentiellen Biomarker für die Cyclophosphamidresistenz bei Brustkrebspatienten dar. Die Studie erschien online 9. Juni 2009, in Klinische Krebsforschung.

"Diese Studie zeigt, wie mit dem Fortschritt der individualisierten Medizin ein diagnostischer Test entwickelt werden kann, der bestimmt, ob ein Patient bestimmte genetische Variationen hat, die die Wirkung bestimmter Chemotherapien verändern können", sagte der Studienautor Sharon Glynn, Ph.D., von NCI's Zentrum für Krebsforschung.

"In der Zukunft können solche Tests verwendet werden, um die Behandlung von Patienten mit der SOD2-Variation zu führen, um sicherzustellen, dass sie eine Therapie erhalten, die effektiver ist als Cyclophosphamid-basierte Therapien", fügte Senior-Autor Stefan Ambs, Ph.D., auch Des Zentrums für Krebsforschung.

Die meisten Gene in menschlichen Zellen sind in zwei Kopien vorhanden - eine von der Mutter geerbt und die andere vom Vater geerbt. Diese Gen-Kopien können von einander abweichen. Einige Variationen in den Genen spielen eine wichtige Rolle, wie ein Gen exprimiert wird oder wie sein Proteinprodukt funktioniert.

Die von den Forschern im SOD2-Gen identifizierte Variante beeinflusst sowohl die Struktur als auch die Funktion des codierten Proteins, ein Enzym, das als Mangansuperoxiddismutase (MnSOD) bekannt ist, und beeinflusst die Fähigkeit von MnSOD, seine richtige Stelle in der Zelle und deren Aktivitätsniveau zu erreichen. MnSOD arbeitet normalerweise in zellularen Kompartimenten, die als Mitochondrien bekannt sind, und hilft, Zellen vor Schäden zu schützen, die durch reaktive Sauerstoffspezies verursacht werden, die während des Zellstoffwechsels gebildet werden. Übermäßige Mengen an reaktiven Sauerstoffspezies können für Zellen toxisch sein. Tatsächlich hängen einige Antikrebs-Medikamente von einer erhöhten Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies ab, um Krebszellen zu töten. Darüber hinaus haben einige Studien gezeigt, dass, weil MnSOD reaktive Sauerstoff-Spezies neutralisiert, kann es die Auswirkungen von Chemotherapeutika zu modifizieren. Zum Beispiel, in Labor-und Tier-Modelle, erhöhte Aktivität von MnSOD schützt Zellen gegen die toxischen Wirkungen von Doxorubicin, die eine weit verbreitete Anti-Krebs-Medikament ist.

In der neuen Studie untersuchte das Forschungsteam, ob die Variation das Überleben in zwei getrennten Gruppen von Frauen mit Brustkrebs beeinträchtigte: 248 Frauen in den USA und 340 Frauen in Norwegen. Einige der Frauen erhielten eine Chemotherapie, und einige erhielten keine Chemotherapie. Das Team analysierte zuerst DNA von den Frauen, um ihren Genotyp zu bestimmen, welche Arten des SOD2-Gens sie hatten. Die Forscher fanden heraus, dass bei Patienten, die eine Chemotherapie erhielten, diejenigen, die eine Form hatten, das Überleben verringert hatten und diejenigen mit einer anderen Form das ärmste Überleben hatten. Im Gegensatz dazu hat der Genotyp von SOD2 das Überleben bei denen, die keine Chemotherapie erhielten, nicht beeinflusst.

Als nächstes sah das Team die Beziehung zwischen SOD2 Genotyp und die Art der Chemotherapie die Frauen erhielt. Die Daten wurden analysiert, je nachdem, welche von drei Arten von üblicherweise verwendeten Chemotherapie-Medikamenten verabreicht wurden: Doxorubicin, 5-Fluorouracil oder Cyclophosphamid. Sowohl Doxorubicin als auch Cyclophosphamid erzeugen während der Behandlung reaktive Sauerstoffspezies in Krebszellen. Die Forscher stellten fest, dass die Anwesenheit einer bestimmten Variante mit einem verminderten Überleben von Patienten, die mit Chemotherapie-Regimen behandelt wurden, die eines der drei Medikamente enthielten, assoziiert war. Allerdings wurden die wichtigsten Effekte mit dem Medikament Cyclophosphamid gefunden. Frauen mit einer ausgeprägten Variantenform von SOD2 und die Cyclophosphamid-haltige Chemotherapie erhielten, hatten das schlechteste Überleben.

Das Forschungsteam sagt, dass mehr Arbeit notwendig ist, um diese Erkenntnisse zu bestätigen und den genauen Mechanismus zu untersuchen, durch den ein Genotyp die Reaktion von Krebszellen auf Cyclophosphamid beeinflusst. Das Team plant, den Einfluss verschiedener Variationen auf den Widerstand gegen andere Chemotherapien zu untersuchen.

Für weitere Informationen über Dr. Ambs 'Forschung, bitte gehen Sie hier.

NCI führt das National Cancer Program und die NIH Anstrengungen, um die Belastung von Krebs drastisch zu reduzieren und das Leben von Krebspatienten und ihren Familien zu verbessern, durch die Erforschung von Prävention und Krebsbiologie, die Entwicklung neuer Interventionen und die Ausbildung und Betreuung neuer Forscher. Für weitere Informationen über Krebs, besuchen Sie bitte die NCI-Website unter //www.cancer.gov oder rufen Sie NCI's Cancer Information Service bei 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237).

Referenz: Glynn SA, Boersma BJ, Howe TM, Et al. Eine mitochondriale Zielsequenz Polymorphismus in MnSOD prognostiziert ein untergeordnetes Überleben bei Brustkrebs-Patienten, die mit Cyclophosphamid behandelt wurden. Online 9. Juni 2009. Klinischer Krebs Res.

Quelle

Nationales Krebs-Institut

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