Wissenschaftler identifizieren protein, das sporen von darmkrebs spornt


Wissenschaftler identifizieren protein, das sporen von darmkrebs spornt

PLAC8, ein Protein, das bislang schlecht verstanden wurde, scheint eine Schlüsselrolle in der Ausbreitung oder Metastasierung von Kolorektal- oder Darmkrebs zu spielen.

Bisherige Forschung hat bereits festgestellt, dass PLAC8 mit Darmkrebs verbunden ist. Jetzt in einer neuen Studie veröffentlicht in der Zeitschrift für klinische Untersuchung , Forscher von der Washington University School of Medicine in St. Louis, MO und Vanderbilt University Medical Center in Nashville, TN, zeigen, dass das Protein auslöst normale Zellen, die den Dickdarm auskleiden, um in einen Zustand zu wechseln, der Darmkrebs hilft, sich zu verbreiten.

Co-Autor Lilianna Solnica-Krezel, Professorin und Leiterin der Abteilung für Entwicklungsbiologie in Washington, sagt:

"Wir wussten, dass das Niveau dieses Proteins in Darmkrebs erhöht ist. Jetzt haben wir gezeigt, was PLAC8 tun könnte - die Zellen veranlassen, in einen Zustand überzugehen, der ihnen erlaubt, sich zu verbreiten."

Die Forschung, die das Studium des Proteins in Zebrafisch beinhaltet, begann in einem Labor in der Vanderbilt University und zog dann an die Washington University.

Vanderbilt ist auch dort, wo der ältere Autor Robert Coffey, der Ingram Professor für Krebsforschung, und seine Gruppe die Entwicklung von Darmkrebszellen in drei Dimensionen anstelle der konventionelleren zweidimensionalen flachen Schalenkultur entwickelt haben.

Als sie es geschafft haben, die Darmkrebs-Zellen in drei Dimensionen zu wachsen, fand die Gruppe, dass sie zu einer von zwei Formen wuchsen: entweder hohle Kugeln oder stachelige Klumpen mit den stacheligen Bits, die in ihre Umgebung vorstoßen.

Dann, bei der Injektion dieser beiden Arten von Darmkrebszellen in Mäuse, fanden sie die stacheligen Klumpen gebildet Tumoren, die sich schneller verbreiten.

Zu viel PLAC8 veranlaßt Zebrafisch-Embryonen, sich ungewöhnlich zu entwickeln

Als das Team die genetischen Signaturen der beiden Arten von dreidimensionalen Krebszellen verglich, fanden sie die stacheligen Klumpen, die die aggressiveren Tumore bildeten, hatten sehr viel höhere Expressionsniveaus von PLAC8.

Hier kommt der Zebrafisch herein. Sie sind ein ideales Labormodell - zum Beispiel sind sie vielseitig, klein und leicht zu züchten - für das Studium vieler biologischer Prozesse, die bei Wirbeltierarten üblich sind. In diesem Fall hat das Team sie benutzt, um PLAC8 zu studieren, um genau zu sehen, wie es verschiedene Arten von Gewebe und Zellen beeinflusst, wie Prof. Solnica-Krezel erklärt:

Wir sahen dieses Protein in Zebrafisch an und sahen, dass es auch im Darm ausgedrückt wurde. Im normalen Zebrafisch ist PLAC8 auf der Innenverkleidung des Darms vorhanden. Wir haben auch bemerkt, dass PLAC8 in den frühen Embryonen von Zebrafisch stark ausgedrückt wird."

Die Mannschaft fand auch, dass, wenn es zu viel PLAC8 gibt, die Zebrafisch-Embryonen sich ungewöhnlich entwickeln - die Zellen bewegen sich langsamer, was zu anormalen Körperformen und anderen Defekten führt.

Zu viel PLAC8 scheint ähnliche Effekte wie mutiertes E-Cadherin zu haben

Die Forscher fanden heraus, dass PLAC8 normale Zellen im Dickdarm-Futter anspornte, um zu helfen, Darmkrebs zu verbreiten.

Die Forscher bemerkten, dass die Wachstumsdefekte, die durch zu viel PLAC8 verursacht wurden, denen ähnlich sind, die entstehen, wenn das Protein- und Zelladhäsionsmolekül E-Cadherin mutiert ist.

E-Cadherin sitzt auf Zelloberflächen und hilft ihnen, sich aneinander zu halten. Die Menge an Protein ist entscheidend für die Zellbewegung - zu viel oder zu wenig hat eine schlechte Wirkung auf die Zellmobilität.

E-Cadherin ist auch wichtig für die Aufrechterhaltung des Epithels, ein blattartiges Gewebe, das die Auskleidung der Organe bildet, einschließlich des Darms. Wenn es nicht genug von dem Protein gibt, beginnt das Epithel in ein anderes Gewebe namens Mesenchym zu verwandeln, wo Zellen lose assoziiert und von einer großen extrazellulären Matrix umgeben sind.

Während dieses epithelial-to-mesenchymalen Übergangs verliert der Darm seine blattähnliche Struktur, so dass die Zellen leichter migrieren können.

Einige dieser Übergänge sind ein normaler Teil der frühen Entwicklung, wo die Zellen in der Lage sein müssen, in verschiedene Teile des sich entwickelnden Organismus zu gelangen und sich zu neuen Geweben und Organen zu entwickeln.

Allerdings ist dies nicht das, was Sie wollen in Krebs - Tumor-Zellen in der Lage, leicht zu anderen Teilen des Körpers reisen und neue Standorte und wachsen dort.

Der Einfluss von E-Cadherin auf diese Übergänge ist gut untersucht, sagt Prof. Solnica-Krezel. Aber diese Studie ist die erste, die vorschlägt, dass PLAC8 regulieren könnte E-Cadherin: "Zu viel PLAC8 verursacht E-Cadherin Ebenen zu gehen, und niedrige E-Cadherin ist mit abnormen Zelle Bewegung verbunden", erklärt sie.

Forscher fanden ähnliche Marker von überschüssigem PLAC8 bei menschlichen Darmkrebs-Tumoren

Im letzten Teil der Studie ging das Team zurück zu menschlichem Gewebe und sah, was PLAC8 zu Dickdarm-Tumoren macht. Sie fanden viele der molekularen Merkmale, die sie in den epithelial-to-mesenchymalen Übergängen beobachteten, als es zu viel PLAC8 in den Zebrafisch-Embryonen gab, auch an den Rändern menschlicher kolorektaler Tumoren zu finden waren.

Sie schlagen vor, dass PLAC8 ein neues Ziel für Krebsmedikamente sein könnte, zum Beispiel, dass seine Wirkung blockiert.

Aber jetzt sagt Prof. Solnica-Krezel, dass der Hauptziel der Studie darin besteht, die Prognose zu unterstützen: Tumore mit hohem PLAC8-Niveau sind wahrscheinlich die aggressivsten.

Die Studie wurde von den National Institutes of Health (NIH) gesponsert.

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