Universelle grippe drug durchbruch


Universelle grippe drug durchbruch

In dem, was als Durchbruch in der Forschung angekündigt wird, um eine universelle Grippe-Droge zu finden, haben Wissenschaftler in den USA eine kleine Familie von menschlichen monoklonalen Antikörpern identifiziert, die eine beispiellose Reihe von Influenza-A-Viren, einschließlich des Vogelgrippevirus (H5N1), neutralisieren können, Vorherige Pandemieviren (wie die 1918 spanische Grippe, die Millionen getötet hat) und einige saisonale Grippeviren.

Die Wissenschaftler zeigten, dass die Antikörper wirksam waren, um Mäuse vor Krankheiten zu schützen. Sie haben gesagt, dass, während mehr Tests erforderlich sind, weil große Mengen von monoklonalen Antikörpern nicht lange dauern, um diese Familie von Grippe-kämpfenden monoklonalen Antikörpern mit antiviralen Medikamenten kombinieren, um die Grippe während eines Ausbruchs oder einer Pandemie zu verhindern oder zu behandeln.

Die Studie war die Arbeit der Forscher an der Dana-Farber Cancer Institute und Harvard Medical School, sowohl in Boston, Massachusetts, die Burnham Institute for Medical Research, in La Jolla, Kalifornien, und die US-Zentren für die Kontrolle der Krankheit und Prävention in Atlanta, Georgien, und ist veröffentlicht in der 22 Februar Online-Ausgabe von Naturstruktur & Molekularbiologie .

Der führende Ermittler war Dr. Wayne Marasco, Associate Professor für Medizin am Dana-Farber Cancer Institute und Harvard Medical School. Das Nationale Institut für Allergie und Infektionskrankheiten (NIAID) der National Institutes of Health und die Zentren für Krankheitskontrolle und Prävention sponsored die Forschung.

NIAID-Direktor Dr. Anthony S Fauci sagte der Presse:

"Dies ist eine elegante Forschung zu finden, die erhebliche Versprechen für die weitere Entwicklung in ein medizinisches Werkzeug zu behandeln und zu verhindern saisonale sowie Pandemie-Influenza."

"Im Falle einer Influenza-Pandemie könnten menschliche monoklonale Antikörper eine wichtige Ergänzung zu antiviralen Medikamenten sein, um den Ausbruch zu enthalten, bis ein Impfstoff verfügbar ist", fügte er hinzu.

Aktuelle Schätzungen vorschlagen, Anfangsdosen eines neuen Impfstoffs gegen eine Grippe-Pandemie würde vier bis sechs Wochen dauern, um zu produzieren.

Das Grippevirus bleibt eine ernsthafte gesundheitliche Bedrohung. Es entgeht der Überwachung durch das Immunsystem, weil zu der Zeit, in der das Immunsystem herausgefunden hat, was es ist und wie es zu kämpfen ist, hat sich das Virus mutiert.

Ein wichtiger Teil der Arbeit, die Marasco und Kollegen in dieser Studie gemacht haben, war, die detaillierte Atomstruktur eines Teils des Grippevirus zu beschreiben, dass die monoklonalen Antikörper, die sie produzierten, gebunden wurden. Dies ist in einem verborgenen Teil des Virus, befindet sich im "Hals" unter dem Erdnuss-förmigen "Kopf" des Hämagglutinin (HA) Protein. HA und Neuraminidase sind zwei Hauptproteine, die auf der Oberfläche des Virus gefunden werden.

Eine weitere wichtige Entdeckung war, dass, sobald die Antikörper an diesen Teil des Virus gebunden waren, es nicht die Form ändern konnte, die es daran hinderte, sich zu verschmelzen und in die Wirtszellen einzudringen und eine Infektion zu verursachen. Dies war der Schlüssel zur Neutralisationskraft dieser Antikörper.

Es gibt 16 bekannte Subtypen von HA-Proteinen und Influenza-A-Viren können beliebige davon enthalten. Die HA-Proteine ​​fallen in zwei Gruppen, Gruppe 1 und Gruppe 2. Gruppe 1 hat 10 der bekannten HA-Subtypen und Gruppe 2 hat 6.

Zuerst arbeiteten die Forscher an Vogelgrippeviren. Sie sahen zig Milliarden von monoklonalen Antikörpern, die durch Viren produziert wurden, die Bakterien infizieren (Bakteriophagen) und 10 von ihnen waren gegen die vier Hauptstämme des H5N1 Vogelgrippevirus aktiv. Als sie sie in Zellkulturen und Mäusen testeten, zeigten sie, dass sie auch andere bekannte Influenza-Typ-A-Viren neutralisieren konnten.

Die monoklonalen Antikörper, die Marasco und Kollegen gefunden haben, neutralisierten alle testbaren Viren, die die 10 Gruppe 1 HA-Proteine ​​enthielten, einschließlich des H1-Virus, das die 1918er Spanische Grippe und die H5-Vogelgrippe-Typen verursachte. Allerdings arbeiteten sie nicht gegen irgendwelche der Viren, die die Gruppe 2 HAs enthalten.

Co-Autor Dr. Ruben Donis, Chef der Abteilung Molekulare Virologie und Impfstoffe bei CDC, sagte:

"Unsere menschlichen monoklonalen Antikörper geschützten Mäuse aus dem letalen H5N1-Virus, auch wenn sie drei Tage nach der Infektion injiziert wurden."

"Das ist eine gute Nachricht, aber viele Antikörper können das tun." Was uns überrascht hat, ist, dass derselbe Antikörper die Mäuse vor einer tödlichen Infektion mit einem ganz anderen Virus wie dem H1N1-Subtyp, der saisonale Infektionen verursacht, verursacht hat, das ist wirklich bemerkenswert Erklärt

Die Arbeit zur Untersuchung der Atomstruktur begann mit einer Untersuchung an einen der am H5N1 HA gebundenen monoklonalen Antikörper. Die Forscher fanden heraus, dass ein Arm des Antikörpers in eine genetisch stabile Tasche im Nacken des HA-Proteins gelangt und es ist das, was die Virusänderungsform stoppt und in der Lage ist, mit der Membran einer Wirtszelle zu verschmelzen und darin zu gelangen.

Marasco und Kollegen betrachteten dann mehr als 6.000 andere genetische Sequenzen der 16 Gruppe 1 und Gruppe 2 HA Subtypen und fanden, dass innerhalb einer Gruppe die Taschen ähnlich waren, aber die Gruppen waren ganz anders zueinander.

Sie spekulierten, dass die Taschen genetisch stabil sind, weil sie eine "evolutionäre Einschränkung" sind, die es dem Virus ermöglicht, mit der Zelle zu verschmelzen (wenn es diese Fähigkeit verloren hat, würde es seinen Hauptüberlebensvorteil verlieren). Dies könnte auch erklären, warum sie keine "Escape-Mutanten" finden konnten, das sind Viren, die einen Vorteil erlangen und den Antikörpern entkommen, indem sie in eine Form mutieren, die sie nicht mehr binden können.

Marasco erklärte:

"Eines der bemerkenswertesten Erkenntnisse unserer Arbeit ist, dass wir eine hochkonservierte Region im Nacken des Influenza-Hämagglutinin-Proteins identifiziert haben, dem die Menschen selten Antikörper machen."

"Wir glauben, dass dies der Fall ist, weil der Kopf des Hämagglutinin-Proteins als Köder wirkt, indem er sich ständig einer Mutation unterzieht und dadurch das Immunsystem anzieht, um Antikörper gegen sie zu produzieren, anstatt gegen die Tasche im Nacken des Proteins."

Co-Autor Dr. Robert Liddington, Professor und Regisseur, Infektiöses und Entzündliches Disease Center bei Burnham, erklärte:

"Der Kopfteil von Hämaglutinin ist sehr veränderlich, was zum Aufstieg der Formen des Virus führt, die sich neutralisierenden Antikörpern entziehen können."

"Allerdings ist der Stamm [Hals] Region von Hämaglutinin hoch konserviert, weil es eine dramatische Konformationsänderung erfährt, um den Eintritt von viraler RNA in die Wirtszelle zu ermöglichen. Es ist sehr schwierig, eine Mutation zu bekommen, die diese Funktion nicht zerstört, was erklärt, warum Wir sehen keine Fluchtmutanten und warum diese Antikörper eine solche Vielzahl von Influenza-Stämmen neutralisieren ", fügte er hinzu.

Die Forscher glauben, dass diese Erkenntnisse auch dazu beitragen können, dass Wissenschaftler Grippeimpfstoffe entwickeln. Gegenwärtige Grippeimpfstoffe greifen den mutierenden Kopf des HA-Proteins an. Marasco sagte, wenn der Impfstoff angepasst werden könnte, so dass es den genetisch unveränderlichen Hals des HA-Proteins angegriffen hat, könnte es dann eine dauerhaftere lebenslange Immunität verleihen.

Marasco sagte, dass die monoklonalen Antikörper, die sie identifizierten, für "fortgeschrittene präklinische Tests" bereit sind. Er arrangiert, um sie in Frettchen (der Goldstandard für Tierversuche für Grippe-Drogen) zu testen und dann eine klinische Gradversion von einer von ihnen zu entwickeln, um für klinische Versuche vorzubereiten, die so bald wie 18 Monate später sein konnten. Wenn diese Studie erfolgreich ist und die Antikörper sich beim Menschen als sicher erwiesen haben, könnte es noch einige Jahre dauern, bis ein Produkt entwickelt wurde, das genehmigt wurde.

"Strukturelle und funktionelle Grundlagen für die breitbandige Neutralisierung von Vogel- und menschlichen Influenza-A-Viren".

Jianhua Sui, William C Hwang, Sandra Perez, Ge Wei, Daniel Aird, Li-mei Chen, Eugenio Santelli, Boguslaw Stec, Greg Cadwell, Maryam Ali, Hongquan Wan, Akikazu Murakami, Anuradha Yammanuru, Thomas Han, Nancy J Cox, Laurie Ein Bankston, Ruben O Donis, Robert C Liddington & Wayne Ein Marasco.

Naturstruktur & Molekularbiologie Online veröffentlicht: 22. Februar 2009.

Doi: 10.1038 / nsmb.1566

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Quellen: Journal Abstract, NIH / Nationales Institut für Allergie und Infektionskrankheiten, Dana-Farber Cancer Institute.

Influenza Virus Infection - Carolyn Bertozzi (Berkeley/HHMI) (Video Medizinische Und Professionelle 2021).

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