Einige krebs-mutationen langsam oder stoppen tumor wachstum


Einige krebs-mutationen langsam oder stoppen tumor wachstum

So wie einige Mutationen im Genom von Krebszellen aktiv das Tumorwachstum anregen, scheint es, dass es auch einige gibt, die das Gegenteil tun, und handeln, um es zu verlangsamen oder sogar zu stoppen, entsprechend einer neuen US-Studie, die vom MIT geführt wird.

Senior Autor, Leonid Mirny, Associate Professor für Physik und Gesundheitswissenschaften und Technologie am MIT, und Kollegen, schreiben über diese Überraschung finden in einer Zeitung online veröffentlicht werden diese Woche in der Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften .

In einer am Montag veröffentlichten Aussage erzählt Mirny die Presse:

"Krebs kann nicht eine Abfolge von unvermeidlichen Akkumulation von Fahrer-Ereignisse sein, sondern kann tatsächlich eine heikle Balance zwischen Fahrer und Passagiere sein."

"Spontane Remissionen oder Remissionen, die durch Drogen ausgelöst werden, können tatsächlich durch die Belastung von schädlichen Passagiermutationen vermittelt werden", schlägt er vor.

Das Genom der Krebszelle hat "Fahrer" und "Passagiere"

Ihre durchschnittliche Krebszelle hat ein Genom, das mit Tausenden von Mutationen und Hunderten von mutierten Genen übersät ist. Aber nur eine Handvoll dieser mutierten Gene sind Fahrer, die für das unkontrollierte Wachstum verantwortlich sind, das zu Tumoren führt.

Bis zu dieser Studie haben Krebsforscher meistens nicht viel Aufmerksamkeit auf die "Passagier" -Mutationen gelegt, weil sie glaubten, weil sie nicht "Fahrer" waren, hatten sie wenig Einfluss auf die Krebs-Progression.

Jetzt haben Mirny und Kollegen zu ihrer Überraschung entdeckt, dass die "Passagiere" nicht nur für die Fahrt da sind. In ausreichender Anzahl können sie sich verlangsamen und sogar aufhören, die Krebszellen zu wachsen und zu replizieren als Tumore.

Empfindliche Gleichgewicht

Krebs kann Jahre dauern, um zu entwickeln, manchmal Jahrzehnte. Dies ist, weil es Zeit braucht, damit die Zellen allmählich mehr und mehr Treibermutationen erwerben können, die dann Gene wie Ras einschalten, die das Tumorwachstum anregen und Gene wie p53 ausschalten, die das Tumorwachstum unterdrücken.

Anstatt das Krebswachstum als Ergebnis ungehinderter Fahrermutationen zu betrachten, sagt Mirny, dass wir es vielleicht als einen evolutionären Prozess betrachten sollten, in dem sich ein "zartes Gleichgewicht" zwischen dem Wachstum, das durch Fahrermutationen angeheizt wird, und die allmähliche Akkumulation von Passagiermutationen, die Krebszellen schädigen, entwickelt.

Er und seine Kollegen sind begeistert davon, weil es einen möglichen Ansatz für die Gestaltung neuer Krebsmedikamente vorschlägt, die das Gleichgewicht eines bestehenden Prozesses zugunsten der Passagiermutationen ausdrücken. Es wäre so, als würde man den Krebs mit seiner eigenen Waffe schlagen, Mutationen, sagen sie.

Auf eigene Faust hat eine Passagier-Mutation wenig Wirkung im Vergleich zu der eines Fahrers, aber wenn Sie genug von ihnen zusammen bekommen, sagt Mirny, können sie "eine tiefe Wirkung" haben.

"Wenn ein Medikament sie ein bisschen mehr schädlich machen kann, ist es für jeden Passagier immer noch eine winzige Wirkung, aber gemeinsam kann sich das aufbauen", erklärt er.

Computer-Modell, um die Theorie zu testen

Mirny und Kollegen machten ein Computermodell, das das evolutionäre Wachstum von Krebs simuliert, um ihre Idee zu testen.

Das Modell folgt Millionen von Zellen, wie sie sich teilen, wobei sie jede zufällige Mutation, die sie erwerben, und auch jeden Zelltod verfolgen.

Sie entdeckten, dass zwischen den langen Perioden zwischen dem Erwerb neuer Fahrer-Mutationen die Zellen leise viele Passagier-Mutationen akkumulierten.

Auch wenn eine Krebszelle eine neue Fahrer-Mutation erwarb, wurde diese Zelle und ihre Nachkommen dominant, und alle Passagier-Mutationen, die die ursprüngliche dominante Zelle enthielt, wurden entlang der Linie getragen.

Mirny sagt, das ist, wie die Passagierzellen weitergegeben wurden, sonst würden sie sich nie in der Bevölkerung verbreiten: "Sie trampen im Wesentlichen auf dem Fahrer", erklärt er.

Als sie fortfuhren, die Simulation zu laufen, fanden die Forscher diesen Prozeß ungefähr 5 bis 10mal während der Krebsentwürfe wiederholt. Jede Wiederholung bringt eine neue Kohorte von potenziell schädlichen (dh schlechte Nachrichten für Krebszellen) Passagier-Mutationen.

Und die Simulationen zeigten auch, dass, wenn genug von der Passagier-Mutationen angesammelt wurden, sie das Krebswachstum verlangsamten.

Im Modell konnten sie sehen, dass die Tumore schlafend wurden, aber dann wieder ins Wachstum sporen, als neue Fahrer-Mutationen erworben wurden.

Als sie Passagiermutationen in den Genomen von Krebszellen von menschlichen Patienten ansahen, fanden die Forscher ähnliche Muster (große Anzahl von akkumulierten leicht nachteiligen Passagiermutationen), denen, die von ihrem Computermodell vorhergesagt wurden.

Kippen des Gleichgewichts

Die Forscher haben dann getestet, mit dem Modell, was passieren würde, wenn sie die Balance leicht zugunsten der Passagiere kippten.

Ihre erste Simulation zeigte, dass die Wirkung jeder potenziell schädlichen Passagier-Mutation war, die Fitness der Krebszelle um etwa 0,1% zu reduzieren. So liefen sie eine Simulation, wo sie diesen Effekt auf 0,3% erhöht haben. Und die Tumoren schrumpften, als sie die Wirkung ihrer eigenen schädlichen Mutationen fühlten.

Die Forscher schlagen vor, dass das Modell zeigt, was bei echtem Krebs mit Drogen erreicht werden könnte, die Chaperonproteine ​​stören. Diese Proteine ​​helfen, Block-Proteine ​​zu bauen, um in die richtigen Formen zu falten, nachdem sie synthetisiert wurden. In Krebszellen helfen Chaperonproteine ​​sogar, mutierte Proteine ​​in die richtige Form zu falten und die Tendenz der Passagierproteine ​​zu überwinden, dies zu unterdrücken.

Neue Medikamente könnten die Passagier-Mutationen in Protein Chaperoning

Obwohl es in der Entwicklung bereits mehrere Medikamente gibt, die auf die Wirkung von Chaperonproteinen in Krebs abzielen, zielen sie darauf ab, Treibermutationen zu unterdrücken.

Vor kurzem haben Biochemiker an der University of Massachusetts Amherst, "gefangen" ein Chaperon in Aktion, die eine dynamische Momentaufnahme seines Mechanismus als eine Möglichkeit zur Entwicklung von neuen Medikamenten, die Ziel Fahrer.

Aber Mirny und Kollegen sagen, dass es jetzt ist Eine weitere Option: die Entwicklung von Drogen, die auf denselben Chaperoning-Prozess abzielen, aber ihr Ziel wäre es, die unterdrückende Wirkung der Passagiermutationen zu fördern.

Sie vergleichen jetzt Zellen mit identischen Treibermutationen, aber unterschiedliche Passagiermutationen, um zu sehen, welche die stärksten Auswirkungen auf das Wachstum haben.

Sie setzen auch die Zellen in Mäuse ein, um zu sehen, welche am wahrscheinlichsten zu sekundären Tumoren führen (metastasieren).

Fonds von den National Institutes of Health, und die National Cancer Institute Physical Sciences Oncology Center am MIT, helfen, die Forschung zu finanzieren.

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