Huntingtons gene stört gehirnzellen über veränderungen an andere gene


Huntingtons gene stört gehirnzellen über veränderungen an andere gene

Biologische Ingenieure am Massachusetts Institute of Technology (MIT) in den USA haben entdeckt, dass das Gen, das die Huntington-Krankheit verursacht, eine tödliche neurodegenerative Störung, die Hirnzellenfunktion schädigt, indem sie die On-off-Schaltmuster anderer Gene stört. Sie hoffen, dass die Entdeckung zu Weisen führt, die normale Genexpression wieder herzustellen, die in den Behandlungen benutzt werden kann, um das Fortschreiten der Krankheit in ihren frühen Stadien zu verlangsamen oder zu stoppen.

Ernest Fraenkel, Associate Professor für Biologische Technik am MIT und Kollegen, schreiben über ihre Ergebnisse in der Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften .

In einer Erklärung vom 16. Januar erklärt Fraenkel, dass seine Gruppe sehr an den frühesten Phasen von Huntington interessiert ist, "denn das ist, wenn es die Hoffnung ist, dass man entweder verlangsamen oder die Progression der Krankheit stoppen und den Menschen erlauben kann, gesundes Leben zu führen viel länger."

"Bis dahin gibt es viel mehr schwere Neurodegeneration, es ist unwahrscheinlich, dass du in der Lage bist, den Schaden umzukehren", fügt er hinzu.

Gen für Huntington-Krankheit

Huntington-Krankheit ist eine tödliche neurodegenerative Erkrankung, die etwa 30.000 Amerikaner betrifft. Es ist eine genetische Erkrankung, die typischerweise in Midlife schlägt und den fortschreitenden Tod bestimmter Bereiche des Gehirns verursacht.

Der größte Teil des Schadens ist die Basalganglien, ein Teil des Gehirns, der für viele Funktionen verantwortlich ist, einschließlich der freiwilligen Kontrolle der Muskeln und der Gewohnheitsbildung.

Das Gen für die Huntington-Krankheit, das vor etwa 20 Jahren entdeckt wurde, kodiert für ein mutiertes Protein namens "Huntingtin", das sich in Zellen sammelt.

Das mutierte Gen enthält viele zusätzliche Wiederholungen von DNA-Sequenzen, aber bis diese Studie, wie diese Extra-Länge produziert die Symptome von Huntington war ein komplettes Mysterium.

Chemische Modifikation von DNA

DNA trägt die Blaupause oder Anweisungen für die Herstellung von Proteinen, die die Arbeit der Schaffung und Kontrolle der Zellen zu tun. Ein Prozess namens Transkription verwendet eine spezielle Gruppe von Proteinen, um die Anweisungen in der DNA zu "lesen".

Aber ein Transkriptionsprotein kann keine DNA-Anweisung lesen, wenn der entsprechende Abschnitt der DNA blockiert ist. So können Gene "ein- und ausgeschaltet" werden und bilden ein kompliziertes Muster der Genexpression, das sicherstellt, dass die korrekte Anweisung zur richtigen Zeit für einen gesunden Organismus transkribiert wird, um zu wachsen und zu leben.

Eine Möglichkeit, den Zugang zu Genen zu blockieren, besteht darin, Methylgruppen an die relevanten DNA-Abschnitte anzubringen. Und es gibt Gene, die dies tun, um zu kontrollieren, wann andere Gene eingeschaltet und ausgeschaltet werden.

Erst vor kurzem haben die Wissenschaftler erkannt, dass DNA-Methylierungsmuster während der embryonalen Entwicklung nicht fixiert sind, sich aber während der Lebensdauer eines Erwachsenen verändern können. Tatsächlich kommen sie zu der Ansicht, dass es sich um einen aktiven Prozess handelt, der in einer breiten Palette von normalem Zellverhalten involviert ist.

Studie findet unerwartete Muster der DNA-Methylierung

Für ihre Studie, Fraenkel und Kollegen gemessen Veränderungen in DNA-Methylierung Muster in Zellen aus dem Gehirn von Maus-Embryonen mit frühen Stadium Huntington-Krankheit.

Die Zellen stammten aus dem Striatum, dem größten Teil der Basalganglien. Das Striatum ist, wo die Planung der Bewegung auftritt und von der Huntington-Krankheit stark beeinträchtigt wird.

Die Forscher waren überrascht, Zellen mit normalen Formen von Huntingtin-Protein zu finden, hatte ein dramatisch anderes Methylierungsmuster zu Zellen mit mutanten Formen. Einige DNA-Strecken hatten eine Methylierung verloren, während andere es gewonnen hatten.

Sie stellten auch fest, dass die meisten betroffenen Standorte in Regionen des Genoms waren, die das Ein- und Ausschalten von benachbarten Genen, die für das Wachstum und das Überleben von Gehirnzellen verantwortlich sind, kontrollieren.

Es scheint, dass die mutierte Form von Huntingtin speziell auf die in die Gehirnfunktion involvierten Gene gerichtet ist, sagt Fraenkel, der es spekuliert, könnte Störungen in jenen Genen sein, die die für die Huntington-Krankheit charakteristischen Gehirnwurmsymptome berücksichtigen, einschließlich der frühen Veränderungen der Kognition.

Nachdem die Unterschiede in den Methylierungsmustern festgestellt wurden, identifizierte das Team auch viele der Proteine, die an die beteiligten Stellen, einschließlich Sox2, und andere Gene, die bekannt sind, um Gene zu kontrollieren, die an Gehirnzellwachstum und -verhalten beteiligt sind, binden.

Der nächste Schritt könnte auf neue Behandlungsziele hinweisen

Das Team versucht nun zu entdecken, wie die Veränderungen der Methylierung tatsächlich die Krankheitssymptome hervorrufen. Die Ergebnisse einer solchen Untersuchung könnten auf neue Behandlungsziele hinweisen.

"Man könnte sich vorstellen, dass, wenn wir herausfinden können, in mehr mechanistischen Details, was diese Änderungen in der Methylierung verursacht, könnten wir in der Lage sein, diesen Prozess zu blockieren und wieder normales Niveau der Transkription frühzeitig bei den Patienten", sagt Fraenkel.

Sie sind auch mit Mäusen zu testen, ob Muster der Methylierung ändern, wie die Krankheit fortschreitet.

Fonds von den National Institutes of Health für die Studie bezahlt.

Im November 2012 zeigten Forscher an der Universität von Montreal, wie sie eine chemische Kette identifizierten und "abschalteten", die neurodegenerative Erkrankungen wie Huntington-Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose und Demenz verursacht.

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