Forscher an der Johns Hopkins University School of Medicine haben entdeckt, wie eine ganze Klasse von häufig verwendeten Chemotherapie Medikamente Krebs Wachstum blockieren können. Ihre Ergebnisse, berichtet online an der Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften Early Edition Dass eine Untergruppe von Krebspatienten besonders von diesen Medikamenten profitieren könnte.

Die Anthracyclin-Klasse der Chemotherapeutika - Doxorubicin (Adriamycin), Daunorubicin, Epirubicin, Idarubicin - wurden seit vier Jahrzehnten verwendet, um viele Krebsarten zu behandeln, darunter Leukämie, Lymphom, Sarkome und Karzinome. Die Standardmethode war die Anwendung der höchsten Erträgliche Dosis alle paar Wochen, um alle schnell wachsenden Zellen zu töten, indem sie sie daran hindern, ihr genetisches Material genau zu kopieren.

"Aber der verstorbene Judah Folkman entdeckte im Jahr 2000, dass die so genannte metronomische Behandlung, die Patienten niedrigere Dosen dieser Medikamente häufiger, Krebswachstum in Schach halten kann, indem sie die Blutgefäßbildung blockiert, aber der genaue Mechanismus, durch den dies geschah, war nicht bekannt ", Sagt Gregg L. Semenza, MD, Ph.D., Direktor des Gefäßprogramms am Johns Hopkins Institute for Cell Engineering und Mitglied des McKusick-Nathans Institute of Genetic Medicine." Jetzt haben wir gezeigt, wie es passiert Und welche Spieler beteiligt sind, die dazu beitragen könnten, zukünftige klinische Studien für Patienten mit bestimmten Arten von Krebs zu gestalten."

Semenza und sein Team haben lange untersucht, wie der hypoxie-induzierbare Faktor oder HIF-1 Protein die Zellen bei niedrigen Sauerstoffbedingungen überleben lässt. HIF-1 schaltet Gene ein, die neue Blutgefäße wachsen, um Sauerstoff-verhungerte Zellen zu helfen, wie die, die in schnell wachsenden soliden Tumoren gefunden werden, überleben.

Um nach Drogen zu suchen, die ein neues Blutgefäßwachstum verhindern können, hat das Team mehr als 3.000 bereits FDA-zugelassene Medikamente in der Johns Hopkins Drug Library für ihre Fähigkeit, HIF-1-Aktivität zu stoppen, getestet. Mit modifizierten Leberkrebszellen, die in niedrigem Sauerstoff wachsen, behandelte das Team Zellen mit jedem der Medikamente in der Bibliothek und untersuchte, ob das Medikament HIF-1 davon abhalten könnte, Gene zu aktivieren.

Ein Medikament - Daunorubicin - reduziert die HIF-1-Genaktivierungsfähigkeit um mehr als 99 Prozent. Sie testeten andere Mitglieder der Anthracyclin-Wirkstoffklasse und stellten fest, dass Doxorubicin, Epirubicin und Idarubicin auch die HIF-1-Aktivität blockierten. Eine weitere Untersuchung zeigte jedoch, dass sowohl mit Arzneimittel behandelte als auch unbehandelte Zellen ähnliche Mengen an HIF-1-Protein enthielten, was die Forscher dazu veranlasste, dass die Medikamente nicht beeinflussen, ob HIF-1 hergestellt wurde oder nicht.

Um Gene zu aktivieren, muss HIF-1 an DNA binden. So betrachtete das Forscherteam medikamentenbehandelte und unbehandelte Zellen und verglich Regionen von DNA, von denen bekannt war, dass sie an HIF-1 gebunden waren. Die Stellen, die durch unbeabsichtigte Zellen an HIF-1 gebunden sind, wurden in Anthracyclin-behandelten Zellen ungebunden gefunden. "Wir wissen, dass diese Medikamentenklasse es bevorzugt, an DNA-Sequenzen zu binden, die der von HIF-1 gebundenen DNA-Sequenz ähnlich sind Der erste direkte Beweis dafür, dass Anthrazykane HIF-1 daran hindern, an Zielgene zu binden und zu drehen ", sagt Semenza.

Um zu sehen, ob die Interferenz mit HIF-1-Bindung an DNA das Krebswachstum beeinflusst, wuchs das Team Tumoren bei Mäusen aus menschlichen Prostatakrebszellen. Sie behandelten diese Mäuse mit Daunorubicin, Doxorubicin oder Kochsalzlösung einmal täglich für fünf Tage und gemessene Tumorgröße. Tumoren in salzbehandelten Mäusen verdoppelten sich in dieser Zeit fast verdoppelt, während Tumoren in den mit Arzneimittel behandelten Mäusen dieselbe Größe blieben oder kleiner wurden.

Als das Team die Tumoren von Arzneimittel-behandelten Mäusen untersuchte, fanden sie, dass die Anzahl der Blutgefäße im Vergleich zu Mäusen, die mit Kochsalzlösung behandelt wurden, dramatisch reduziert wurde. Zusätzliche Tests zeigten, dass die Gene, die HIF-1 einschalten, um die Blutgefäßbildung zu treiben, in Tumoren aus den mit Arzneimittel behandelten Mäusen ausgeschaltet wurden.

"Was bedeutet dies, hoffen wir, dass Patienten mit einem Prostatakrebs, der hohe HIF-1-Spiegel hat - was ihnen ein erhöhtes Risiko eines Rückfalls nach einer Operation oder Strahlentherapie bedeutet - von der Behandlung mit diesen Medikamenten profitieren könnte", sagt Semenza. " Allerdings sind klinische Studien notwendig, um festzustellen, ob dieser Ansatz wird dazu beitragen, Krebs-Patienten am Leben zu halten."

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Autoren dieser Arbeit sind Kangae Lee, David Z. Qian, Sergio Rey, Hong Wei, Jun O. Liu und Gregg L. Semenza, alle Hopkins.

Diese Arbeit wurde von der Air Attendant Medical Research Institute und dem Johns Hopkins Institute for Cell Engineering finanziert.

Im Internet:

//www.hopkins-ice.org/index.html

//www.hopkinsmedicine.org/geneticmedicine/

//www.hopkinsmedicine.org/pharmacology/research/liu.html

//www.pnas.org/

Quelle: Audrey Huang

Johns Hopkins Medizinische Einrichtungen

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