Nanopartikel schrumpfen eierstockkrebs tumoren in mäusen


Nanopartikel schrumpfen eierstockkrebs tumoren in mäusen

Durch die Sequenzierung von Krebszellen-Genomen haben Forscher eine beträchtliche Menge an Genen gefunden, die zufällig mutiert, deletiert oder in Krebszellen dupliziert werden. Diese Schatztruhe ist ein großer Vorteil für Wissenschaftler, die nach innovativen Drogenzielen suchen, aber es ist extrem schwierig, sie alle sofort zu untersuchen.

Um diesen Prozess zu beschleunigen, haben Wissenschaftler am MIT RNA-liefernde Nanopartikel produziert, die ein schnelles Screening der neuesten Wirkstoffziele bei Mäusen ermöglichen. Für ihre erste Maus-Studie, die mit Wissenschaftlern am Dana-Farber Cancer Institute und dem Broad Institute durchgeführt wurde, zeigten die Forscher, dass Nanopartikel, die auf ein Protein namens ID4 zielen, Ovarialtumoren reduzieren können.

Das System, veröffentlicht in der Online - Ausgabe von Wissenschaft Translational Medicine , Könnte helfen, Hindernisse bei der Entwicklung von Krebsmedikamenten zu überwinden, nach Sangeeta Bhatia, der John und Dorothy Wilson Professor für Gesundheitswissenschaften und Technik und Elektrotechnik und Informatik und Mitglied des David H. Koch Instituts für Integrative Krebsforschung am MIT.

Bhatia erklärte:

"Was wir getan haben, war, eine Pipeline vorzustellen, in der Sie mit allen Zielen beginnen, die aus der Genomik herausströmen, und Sie sequentiell durch ein Mausmodell filtern, um herauszufinden, welche wichtig sind. Dadurch können Sie priorisieren Die, die Sie klinisch mit RNA-Interferenz ansprechen oder Drogen entwickeln wollen."

William Hahn, Associate Professor für Medizin an der Harvard Medical School, ist der Leiter von Project Achilles, ein kollaborativer Versuch, potenzielle innovative Ziele für Krebsmedikamente aus der Lawine der Daten zu entdecken, die aus dem Krebs-Genom-Sequenzierungsprojekt des National Cancer Institute stammen.

Einige dieser vielversprechenden Ziele werden als "undruggable" angesehen, zum Beispiel die Proteine ​​nicht enthalten, in denen ein Medikament an sie anhängen könnte. Die neuesten Nanopartikel, die kurze Stränge von RNA liefern, die in der Lage sind, ein bestimmtes Gen abzuschalten, könnten Forschern dabei helfen, diese nicht zugänglichen Proteine ​​zu verfolgen.

Hahn, der auch Direktor des Zentrums für Krebsgenom-Entdeckung bei Dana-Farber und ein hochrangiges Gesellschafter des Broad Institute ist, sagte: "Wenn wir herausfinden könnten, wie wir diese Arbeit [auf den Menschen] machen, würde es eine Ganze neue Klasse von Zielen, die noch nicht verfügbar waren."

Durch das Projekt Achilles untersucht das Team die Attribute zahlreicher Gene, die in Eierstockkrebszellen beschädigt wurden. Einfach durch die Exposition von Genen lebenswichtig für Krebs-Zelle Überleben, hat diese Methode die Liste der möglichen Ziele auf mehrere Dutzend verfeinert.

Im Allgemeinen ist die Phase zwei bei der Entdeckung eines guten Medikamententargets in der Regel genetisch in einen Stamm von Mäusen, die fehlen (oder überexprimieren) das Gen beteiligt sind, um zu bestimmen, wie sie reagieren, wenn Tumoren entwickeln. Allerdings dauert dies in der Regel 2 bis 4 Jahre. Eine deutlich schnellere Herangehensweise, um diese Art von Körpergenen zu untersuchen, ist, sie nach einem Tumor zu wechseln.

RNA-Interferenz (RNAi) bietet eine erreichbare Technik, dies zu tun. Innerhalb dieses natürlich vorkommenden Phänomens hängen kurze Stränge der RNA an die Boten-RNA (mRNA) an, die Protein-Gebäude-Richtungen vom Zellkern zu den anderen Teilen der Zelle liefert. Einmal angebracht, werden die mRNA-Moleküle abgerissen und ihre entsprechenden Proteine ​​werden nie produziert.

Forscher haben tatsächlich RNAi als Krebsbehandlung verfolgt, da es in den 1990er Jahren identifiziert wurde. Allerdings haben Forscher Schwierigkeiten bei der Entdeckung eines Ansatzes, um sicher und effizient Ziel Tumoren mit dieser Behandlung. Eine ihrer größten Herausforderungen war, einen Weg zu finden, um RNA zu bekommen, um Tumoren zu betreten.

In dieser Studie war das Team-Ziel, eine "Mix- und Dosis" -Technik zu entwickeln, die es Wissenschaftlern ermöglichen würde, RNA-Delivery-Partikel, die auf ein bestimmtes Gen zielen, zu verwechseln, sie in Mäuse zu injizieren und das Ergebnis zu beobachten.

Für ihren ersten Versuch konzentrierte sich das Team auf ID4-Protein, da es in etwa einem Drittel der hochgradigen Ovarialtumoren (die am meisten invasive Art) überexprimiert wird, obwohl nicht bei anderen Krebsarten. Das Gen, das für einen Transkriptionsfaktor kodiert, scheint mit der embryonalen Entwicklung verbunden zu sein: Es wird früh im Leben deaktiviert, dann in irgendeiner Weise in Ovarialtumoren reaktiviert.

Um das ID4 zu erreichen, entwickelte das Team einen innovativen RNA-lieferenden Nanopartikel. Diese Partikel können sowohl Target-und Eintritt in Tumoren, etwas, das zuvor nicht mit RNA-Interferenz durchgeführt wurde.

Auf ihrer Oberfläche sind die Partikel mit einem kurzen Proteinfragment markiert, das es ihnen ermöglicht, Tumorzellen zu durchdringen. Zusätzlich werden die Fragmente zu einem Protein angezogen, das sich auf Tumorzellen befindet, bezeichnet als p32. Dieses Fragment und einige vergleichbare wurden von Erkki Ruoslahti, ein Professor am Sanford-Burnham Medical Research Institute an der University of California in Santa Barbara identifiziert.

Innerhalb der Nanopartikel werden Stränge der RNA mit einem Protein kombiniert, das sie auch auf ihrer Reise unterstützt: Wenn die Partikel in eine Zelle eindringen, werden sie in Membranen, die als Endosomen bezeichnet werden, veranschaulicht. Die Protein-RNA-Mischung kann die endosomale Membran kreuzen, so dass die Partikel das Hauptkompartiment der Zelle erreichen und die Verschlechterung der mRNA beginnen können.

In einer Studie von Mäusen mit Ovarialtumoren entdeckten die Forscher, dass die Therapie mit den RNAi-Nanopartikeln die Mehrheit der Tumore beseitigte.

Das Team nutzt derzeit die Partikel, um zusätzliche potenzielle Ziele für Eierstockkrebs zusätzlich zu anderen Formen von Krebs, wie Bauchspeicheldrüsenkrebs zu untersuchen. Darüber hinaus erwägt das Team die Möglichkeit der Erstellung der ID4-Targeting-Partikel als Behandlung von Eierstockkrebs.

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