Wie chemo das herz betrifft


Wie chemo das herz betrifft

Die frühe Online - Ausgabe in der Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften Zeigt eine neue Studie, die darauf hindeutet, dass die Blockierung eines Proteins im Herzen, das unter stressigen Bedingungen produziert wird, ein neuer Ansatz zur Vermeidung von Herzschäden durch Chemotherapie verursacht werden könnte.

Nach früheren Studien, fast ein Viertel der Menschen, die die gemeinsame Chemotherapie Droge Doxorubicin erhielten, haben das Risiko, Herzinsuffizienz später im Leben zu entwickeln, doch so weit bleibt es unsicher, wie diese Herzschädigung auftritt.

Wissenschaftler von der Ohio-Universität entdeckten nun in Mäusen und Zellkulturen, dass ein Protein namens Hitzeschock Faktor-1 (HSF-1) der wahrscheinliche Schuldige von Chemotherapie-bedingten Herzschäden sein könnte. HSF-1 wird durch Stress induziert, was sich auf die Chemotherapie selbst bezieht, da die Behandlung für den Körper stressig ist.

Älterer Studienautor, Govindasamy Ilangovan, Associate Professor für Innere Medizin an der Ohio State University, erklärt: "Wir haben festgestellt, dass ein einfacher Stress-Faktor die Wirkung der Chemotherapie auf das Herz verschärfen könnte. Die Ergebnisse führen uns zu der Vorstellung, dass jeder zusätzliche Stress Könnte das Herz mehr verletzen als das, was die Chemotherapie selbst tun kann."

In einem Tierversuch verabreichten die Forscher zwei Gruppen von Mäusen mit Doxorubicin. Eine Gruppe bestand aus normalen Tieren, während die Tiere in der anderen Gruppe genetisch verändert wurden, um nicht in der Lage zu sein, HSF-1 zu produzieren. Sie entdeckten, dass die Herzen von Mäusen ohne HSF-1 gesünder waren und die Tiere nach Chemotherapie länger lebten als die normalen Mäuse.

Die Ergebnisse einer genaueren Untersuchung auf zellulärer Ebene zeigten, dass bei der Blockierung von HSF-1 im Herzen ein Gen aktiviert wird, das ein Protein produziert, das die Chemo-Medizin aus Herzmuskelzellen pumpt und somit verhindert, dass diese Zellen sterben. Ilangovan und sein Team arbeiten derzeit daran, Drogen zu entwickeln, die selektiv HSF-1 im Herzen als eine mögliche Ergänzungstherapie für Krebspatienten, die eine Chemotherapie erhalten, hemmen können.

Zusätzlich zum Töten von Krebszellen kann die Chemotherapie auch andere Zelltypen in verschiedenen Organen töten. Ilangovan erklärte, dass die meisten der Organe in der Lage sind, Zellen zu regenerieren, nachdem sie beschädigt worden sind, während Herzmuskelzellen oder Kardiomyozyten nicht regeneriert werden können. Der Verlust dieser Zellen kann den Herzmuskel schwächen, was zu einer dilatierten Kardiomyopathie führt, ein Zustand, bei dem die Pumpwirkung des Herzens reduziert wird und was zu Herzinsuffizienz führen kann.

Ilangovan erklärte: "Diese Arbeit entstand aus diesem Hintergrund. Wir versuchen, einen Faktor zu identifizieren, der darauf abzielen kann, die Kardiomyopathie zu verhindern."

Frühere Studien zeigten bereits, dass Doxorubicin zur Aktivierung von HSF-1 im Herzen führt. Um die Assoziation zwischen Hitzeschockfaktor-1 und Multidrug-Resistenz-1 oder MDR1, einem Gen, das dem Herzen nach der Chemotherapie hilft, zu etablieren, führte das Team verschiedene Experimente in Tieren und Zellkulturen durch.

Experimente, bei denen die Forscher Herzmuskelzellen von Mäusen mit aktivierten HSF-1-Proteinen und Mäusen nutzten, ohne zu zeigen, dass MDR1 in Zellen ohne das HSF-1-Protein mehr aktiviert wurde als bei solchen mit normalen Herzzellen. Sie beobachteten auch, dass das MDR1-Gen die Produktion eines Proteins auf der Oberfläche dieser Herzzellen induzierte, die Doxorubicin von den Zellen wegzog.

Ilangovan erklärte:

"Das war ein spannender Befund: Wenn wir das Protein ausklopfen, wird nicht nur der Zelltodweg verhindert, sondern auch ein multidrugresistentes Gen, das das Medikament von den Zellen abfeuert, also wenn HSF-1 aktiviert wird Chemo, das führt zum Kardiomyozyten-Tod, aber wenn wir es klopfen, kommt dieses Gen und schützt das Herz."

Das Team beobachtete auch das Auftreten einer Wechselwirkung zwischen HSF-1 und NF-kB, einem anderen Protein in den Herzzellen, das sie zur Produktion des schützenden Gens verfolgen konnten. Ilangovan erklärte: "Sie sind gegenseitig antagonisiert.Wenn HSF-1 niedriger ist, wird das andere Protein dominant, sie konkurrieren um dieselbe Bindungsstelle, und wenn wir HSF-1 ausklopfen, kann NF-kB frei binden Und aktivieren das MDR1-Gen. " Dies bedeutet auch, dass in Gegenwart von HSF-1 das NF-kB-Protein gehemmt wird, das wiederum die Aktivierung des schützenden Gens blockiert.

Das Team stellte längere Überlebenszeiten bei jenen Mäusen fest, die nach der Doxorubicin-Behandlung keine HSF-1 produzierten. Darüber hinaus beobachteten sie, dass Bilder weniger Chemotherapie-bezogene Schäden an diesen Mäusen Herzen im Vergleich zu normalen Mäusen zeigten.

Um sicherzustellen, dass das Abschalten des HSF-1-Proteins vor der Chemotherapie das multidrugresistente Gen in diesen Zellen nicht induzieren würde, was verheerende Ergebnisse haben könnte, hat das Team auch Brustkrebszellen getestet.

Ilangovan stellt fest, dass das genaue Timing der Hemmung von HSF-1 und die Begrenzung dieser Hemmung für das Herz entscheidende Faktoren für die Entwicklung von Medikamenten, um es zu zielen.

Nach verschiedenen Studien von HSF-1 kann das Protein sowohl vorteilhafte als auch schädigende Effekte im Körper haben. Allerdings haben die Forscher zu der Schlussfolgerung gekommen, dass das Timing seiner Aktivierung hilft zu bestimmen, welche Wirkung das Protein haben wird. Wenn HSF-1 vor einer Verletzung oder einem anderen schädigenden Ereignis aktiviert wird, kann es schützend sein, während nach einer Verletzung, d.h. Chemotherapie mit Doxorubicin, das Protein im Allgemeinen schädlicher ist.

Ilangovan schloss:

"Ich sehe voraus, dass vielleicht ein Patient eine Droge nehmen würde, um HSF-1 im Herzen ein oder zwei Tage vor der Chemotherapie zu schweigen. So, bis die Chemo ausgeräumt wird, wäre das Protein im Knock-Down-Stadium und keine Beschädigung des Herzens Würde auftreten. "

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