Wissenschaftler karte krebs patient complete genom


Wissenschaftler karte krebs patient complete genom

US-Wissenschaftler haben das komplette Genom eines mittleren Alters weiblichen Krebspatienten, die an akuten myelogenen Leukämie gestorben sind, abgebildet; Sie dekodierten 3 Milliarden Bits ihrer DNA und identifizierten die Gene, die an ihrer Krankheit beteiligt waren, darunter 8 neue.

Die Studie war die Arbeit eines großen Teams von Wissenschaftlern aus der Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri und der University of Washington, Seattle, Washington und ist in der 6. November Ausgabe der Zeitschrift veröffentlicht Natur .

Akute myeloische Leukämie (AML) ist ein Krebs des Knochenmarks, der neue Blutzellen macht und sich als Ergebnis von DNA-Mutationen entwickelt, die sich als eine Person anbauen, die älter wird.

AML ist die häufigste Art von Leukämie und tritt vor allem bei Erwachsenen über 60 Jahre alt. Etwa 13.000 neue Fälle von AML werden in den USA in diesem Jahr diagnostiziert werden und 8.800 Menschen werden daran sterben. Die fünfjährige Überlebensrate beträgt 21 Prozent, laut der American Cancer Society.

Doch wie und warum die Gene in AML mutieren und wie die veränderte DNA die biologischen Wege stört, die zu unkontrolliertem Zellwachstum führen, das schließlich ein Krebstumor wird, ist immer noch ein Mysterium für die Wissenschaft.

Älterer Autor der Studie Dr. Richard K. Wilson, der Direktor des Genom Sequencing Centers der Washington University in St. Louis ist, sagte:

"Unsere Arbeit zeigt die Kraft, ganze Genome zu sequenzieren, um neuartige krebsbedingte Mutationen zu entdecken."

"Ein genomweites Krebsverständnis, das jetzt mit einer schnelleren, kostengünstigeren DNA-Sequenzierungstechnologie möglich ist, ist die Grundlage für die Entwicklung effektiverer Methoden zur Diagnose und Behandlung von Krebs", fügte er hinzu.

Die Ermittler fanden 10 mutierte Sequenzen in der DNA des Tumors des Patienten, die mit AML verbunden zu sein schienen. Acht von ihnen waren selten und fanden sich in Genen, die vorher nicht mit der Krankheit verknüpft waren.

Sie fanden auch, dass 9 der Mutationen in jeder Zelle des Tumors waren, während der 10., eine Mutation im FLT3-Gen, nur in einigen von ihnen war, was darauf hindeutet, dass dies die letzte Mutation zu entwickeln war.

Frühere Studien haben einige gemeinsame DNA-Variationen entdeckt, die für das AML-Risiko relevant sein könnten, aber der enorme Beitrag dieser Studie ist, dass die Ermittler durch 3 Milliarden Basenpaare gesiebt wurden, die einzelnen Bits von Code, die die grundlegenden Bausteine ​​des Genoms einer Person bilden, Um die einzelnen Mutationen zu finden, die zum AML des Patienten beigetragen haben.

Grundsätzlich, was die Ermittler taten, war ein voller Seite an Seite genomischen Vergleich der DNA des Patienten (aus einer Hautprobe) und der DNA ihrer Krebszellen. Dies geschah, bevor der Patient einer Krebsbehandlung unterzogen wurde, von der bekannt ist, dass er die DNA ändert.

Diese Art von detaillierten genomischen Vergleich wurde noch nie zuvor durchgeführt; Frühere Studien haben gerade Krebszellen und sequenzierte Gene bekannt oder vermutet, um mit Krebs verbunden zu sein, was bedeutet, dass wichtige Mutationen, vor allem neue, übersehen werden könnten.

Als Hauptautor Dr. Timothy Ley, der ein Hämatologe und der Alan A und Edith L Wolff Professor für Medizin an der Washington University School of Medicine ist, erklärte:

"Bisher hat niemand das Genom eines Patienten sequenziert, um alle Mutationen zu finden, die für die Krankheit dieser Person einzigartig sind."

"Wir wussten nicht, was wir finden würden, aber wir fühlten uns, dass die Antworten darauf, warum dieser Patient AML in ihre DNA eingebettet werden musste", sagte Ley.

Genetiker und ehemaliger Direktor des National Human Genome Research Institute, Dr. Francis Collins sagte, dass im Gegensatz zu früheren Studien, die "unter dem Laternenpfahl" gewesen waren, die Ermittler auf diesem Wahrzeichen Studie "beleuchtete die ganze Straße".

"Diese Errungenschaft führt in eine neue Ära des umfassenden Verständnisses der grundlegenden Natur des Krebses und bietet ein großes Versprechen für die Entwicklung von leistungsfähigen neuen Ansätzen zur Diagnose, Prävention und Behandlung", sagte Collins.

Genetische Tests, die vor dieser Studie durchgeführt wurden, hatten bereits festgestellt, dass der Patient zwei Mutationen bekam, die in AML üblich sind. Dies war einer der Gründe, warum die Ermittler beschlossen haben, ihr Genom zu sequenzieren.

Von den 2,7 Millionen Einzelnukleotidvarianten in der DNA von Normal- und Tumorzellen fanden sie, dass 98 Prozent von ihnen gleich waren, so dass rund 60.000 im Detail zu sehen waren.

Mit einer Mischung aus anspruchsvoller Software und analytischen Werkzeugen, die einige nur für diese Studie entwickelt haben, sahen die Forscher dann die Teile der DNA an, die Anweisungen für die Herstellung von Proteinen ergaben und welche in der Tumorprobe von der normalen Probe abweichen und 10 Mutationen entdeckten (Davon zwei bereits bekannt, um an AML beteiligt zu sein).

Die 8 neuen Mutationen umfassten drei in Genen, die normalerweise das Wachstum von Tumorzellen unterdrücken, wobei es sich um das PTPRT-Tyrosin-Phosphatase-Gen handelt, das manchmal bei Darmkrebs mutiert ist.

Weitere vier der 8 neuen Gene scheinen diejenigen zu sein, die das Krebswachstum fördern, darunter auch eine Zugehörigkeit zu einer Familie von Genen, die in embryonalen Stammzellen eingeschaltet sind und eine Rolle bei der Selbsterneuerung von Zellen spielen können Wichtiges Merkmal der Leukämiezellen, sagten die Forscher.

Und das verbleibende Gen aus den 8 neuen kann zu dem Widerstand des Patienten gegen Chemo beigetragen haben, weil es scheint, die Abgabe von Medikamenten in Zellen zu stören.

Die Forscher analysieren immer noch Teile der Patienten-DNA, die nicht codiert ist, und kann noch andere Mutationen finden, sagte Dr. Elaine Mardis, Co-Direktor des Genome Sequencing Centers an der Washington University und Co-Lead-Autor der Studie. Aber wie sie erklärte:

"Die Rolle dieser nicht-kodierenden Mutationen wird eher eine Herausforderung sein, um zu erhellen, weil wir die Funktion dieses Teils des Genoms noch nicht vollständig verstehen."

Eine weitere interessante Entdeckung in dieser Studie war, dass, wenn sie die 8 neuen Mutationen von diesem Patienten mit der DNA von Tumorproben von 187 anderen AML Patienten verglichen, es gab keine Spiele: Mit anderen Worten, die 8 Mutationen schienen für diesen Patienten einzigartig zu sein. Wilson sagte dies vorgeschlagen:

"Es gibt eine enorme Menge an genetischer Vielfalt in Krebs, auch in dieser eine Krankheit."

"Es gibt wahrscheinlich viele, viele Möglichkeiten, um eine kleine Anzahl von Genen zu mutieren, um das gleiche Ergebnis zu bekommen, und wir schauen nur auf die Spitze des Eisbergs in Bezug auf die Identifizierung der Kombinationen von genetischen Mutationen, die zu AML führen können", fügte hinzu Wilson.

Eine Theorie, an der Wilson und Kollegen arbeiten, ist, dass die Mutationen in der Reihenfolge stattfinden, zuerst eine Mutation, dies hat eine leichte Tendenz zu Krebs, dann ein anderes und so weiter, allmählich sammeln viele kleine Tendenzen gegen Krebs, bis ein "Finale" Kipppunkt, der die Krebszellen gefährlicher macht "erreicht ist, erklärt Ley.

Wilson, Ley und Kollegen sequenzieren nun das Genom anderer AML-Patienten und sie hoffen auch, ihre Vollgenom-Methode zu erweitern, um Brust- und Lungenkrebs zu untersuchen.

"DNA-Sequenzierung eines zytogenetisch normalen akuten myeloischen Leukämie-Genoms".

Timothy J. Ley, Elaine R. Mardis, Li Ding, Bob Fulton, Michael D. McLellan, Ken Chen, David Dooling, Brian H. Dunford-Shore, Sean McGrath, Matthew Hickenbotham, Lisa Cook, Rachel Abbott, David E. Larson, Dany Koboldt, Craig Pohl, Scott Smith, Amy Hawkins, Scott Abbott, Devin Locke, LaDeana W. Hillier, Tracie Miner, Lucinda Fulton, Vincent Magrini, Todd Wylie, Jarret Glasscock, Joshua Conyers, Nathan Sander, Xiaoqi Shi, John R. Osborne, Patrick Minx, David Gordon, Asif Chinwalla, Yu Zhao, Rhonda E. Ries, Jacqueline E. Payton, Peter Westervelt, Michael H. Tomasson, Mark Watson, Jack Baty, Jennifer Iwanowitsch, Sharon Heath, William D. Shannon, Rakesh Nagarajan, Matthew J. Walter, Daniel C. Link, Timothy A. Graubert, John F. DiPersio & Richard K. Wilson.

Natur , Band 456, Nummer 7218, S. 66 - 72, veröffentlicht am 6. November 2008.

Doi: 10.1038 / nature07485

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Quellen: Journal Abstract, Washington University Medical School.

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