Forscher haben einen nicht-traditionellen Weg zur Stimulierung eines Krebs-fördernden Proteins in den Zellkern identifiziert, die eine mögliche Kombinationstherapie für Speiseröhrenkrebs sein könnte. Die Feststellung deutet auf einen Widerstandsmechanismus für neue Medikamente hin, die den Hedgehog-Weg angreifen.

In der 20. März Ausgabe der Zeitschrift Krebszelle , Forscher an der University of Texas MD Anderson Cancer Center zeigen, dass die mTOR molekulare Weg stimuliert die Aktivität der Gli1-Protein in der Entwicklung und Progression von Speiseröhrenkrebs.

Älterer Autor der Studie, Mien-Chie Hung, Ph.D., Vizepräsident für Grundlagenforschung, Professor und Lehrstuhl für MD Andersons Abteilung für Molekulare und Zelluläre Onkologie, erklärte:

"Der Hedgehog-Weg ist der etablierte oder kanonische Weg zur Aktivierung von Gli1. Wir haben einen klaren Mechanismus gezeigt, um alle nicht-kanonischen Aktivierungen von Gli1 über einen einzigen Weg, mTOR, zu verknüpfen.

Das Übersprechen zwischen diesen beiden Wegen ist eine Herausforderung, aber unsere Experimente zeigten eine Kombination des mTOR-Inhibitors RAD-001 (Afinitor®) und des Hedgehog-Inhibitors GDC-0449 (Erivedge®) reduzierten die Tumorbelastung in einem Mausmodell des Ösophagus-Adenokarzinoms."

Die U.S. Food and Drug Administration (FDA) hat beide Medikamente für die Verwendung in anderen Arten von Krebs genehmigt.

Nach der Untersuchung von 107 Gewebe Proben von menschlichen Speiseröhrenkrebs, fanden die Forscher, dass 87 (81,3%) hatte einen Marker von Gli1 aktiviert von Hedgehog und 80 (74,8%) hatte einen Marker von mTOR Förderung von Gli1.

Nach den Forschern weniger als 20% der Menschen mit Speiseröhrenkrebs (eine der aggressivsten Formen von Krebs) überleben für 5 Jahre. Darüber hinaus heben sie hervor, dass seit den 1980er Jahren die Krankheit in den USA um mehr als 5% bis 10% pro Jahr verbreitet ist. Fettleibigkeit und Entzündungen sind geglaubt, um zu dieser erhöhten Inzidenz beitragen.

Um zu zeigen, wie mTOR und Igel, beide in der Speiseröhre und andere Arten von Krebs, auf Gli1 konvergieren, führte das Team Experimente mit Zelllinien, menschlichen Tumor Proben und Maus-Modelle.

Gli1 ist ein Transkriptionsfaktor - ein Protein, das in den Zellkern eintritt, wo es andere Gene anhebt und stimuliert. Normalerweise haftet ein Protein namens SuFu an Gli1 an einer bestimmten Region, die es daran hindert, in den Kern einzutreten.

Nach Hung, der Igelpfad stimuliert ein Signalisierungsprotein namens Smoothened (SMO), das verhindert, dass SuFu an Gli1 anhaftet. SMO erlaubt es Gli1, in den Zellkern einzutreten und eine Vielzahl von Genen zu aktivieren, einschließlich Hedgehog-Aktivatoren.

Im Januar genehmigte die FDA GDC-0449 zur Behandlung von metastasiertem Basalzellkarzinom, hemmt SMO. Mutationen im Hedgehog-Path-Power-Basalzellkarzinom, jedoch in klinischen Studien zur Behandlung von Krebserkrankungen wie Pankreas und Ovarien, Resistenz gegen SMO-Inhibitoren entstanden ist.

Hung erklärte:

"Wir glauben jetzt, dass der MTOR-Weg eins ist

Quelle dieses Widerstands."

Die Forscher führten zuerst eine Reihe von Experimenten mit Tumor Nekrose Faktor Alpha (TNFa), ein entzündliches Protein, das mit der Entwicklung von Speiseröhrenkrebs assoziiert ist, und entdeckt, dass TNFa aktiviert Gli1 über den mTOR-Weg durch:

• Stimulieren der Kinase S6K1, die an die Phosphatgruppe an Gli1 bindet. Dieser Anhang verhindert, dass phosporyliertes Gli1 an SuFu bindet.
• Wenn SuFu gehemmt wird, tritt die phosphorylierte Version von Gli1 in den Kern ein und stimuliert Gene.

Um die Anwesenheit von phosphoryliertem Gli1 zu identifizieren, entwickelten die Forscher einen Antikörper, der einen Biomarker der Krebsresistenz gegen Hedgehog-Inhibitoren liefern könnte.

Sie behandelten Mäuse mit Speiseröhrenkrebs mit RAD-001, GDC-0449 oder beides und stellten fest, dass der Igel-Inhibitor GDC-0449 das Tumorvolumen um 40% reduzierte, während der mTOR-Inhibitor RAD-001 alleine praktisch keine Wirkung hatte. Allerdings, wenn kombiniert RAD-001 und GDC-0449 reduziert Tumor Volumen um 90%.

Nach Hung, menschliche Studien der RAD-001 und GDC-0449 Kombination für Ösophagus-und anderen Krebsarten könnte durch den Antikörper für phosphorylierte Gli sowie die Anwesenheit von einfachen Gli1 geführt werden, was darauf hindeuten würde, dass beide Medikamente benötigt werden.

Frühere Studien, die von anderen Labors durchgeführt wurden, deuten darauf hin, dass die AKT und MAPK / ERK auch den Hedgehog-Weg stimulieren. Hung und Kollegen zeigen, dass AKT und ERK, die beide den mTOR-Weg stimulieren, Gli1 durch Phosphorylierung von S6K1 und Gli1 aktivieren.

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