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Ein weiterer genetischer hinweis auf autismus: gegenüber störungen haben gleiches ergebnis

In den meisten Fällen wird Autismus durch eine Kombination von genetischen Faktoren verursacht, aber einige Fälle, wie zerbrechliches X-Syndrom, eine seltene Erkrankung mit autismusähnlichen Symptomen, können auf eine Variation in einem einzigen Gen zurückgeführt werden, das eine Überproduktion von Proteinen im Gehirn verursacht Synapsen, die Verbinder, die Gehirnzellen oder Neuronen erlauben, miteinander zu kommunizieren. Eine neue Studie, die von demselben MIT-Neurowissenschaftler geführt wurde, der diese Entdeckung gemacht hat, findet, dass eine Tuberöse Sklerose, eine andere seltene Erkrankung, die zu Autismus und geistiger Behinderung führt, durch eine Fehlfunktion am entgegengesetzten Ende des Spektrums verursacht wird: Unterproduktion der synaptischen Proteine.

Mark Bear, der Picower Professor für Neurowissenschaften und Mitglied des Picower Institute für Lernen und Gedächtnis am Massachusetts Institute of Technology (MIT), und Kollegen schreiben über ihre Ergebnisse in der 23 November Online-Ausgabe von Natur .

Es scheint rücksichtslos, dass die Unterproduktion von synaptischen Proteinen und die Überproduktion der gleichen Proteine zu derselben Störung führt, aber es passt in die Vorstellung, dass Autismus durch eine breite Palette von Problemen verursacht wird, die mit Hirnsynapsen zu tun haben, wie Bear der Presse in einem sagt Erklärung:

"Das allgemeine Konzept ist, dass eine angemessene Gehirnfunktion innerhalb eines sehr engen physiologischen Bereichs auftritt, der eng beibehalten wird."

"Wenn Sie diesen Bereich in beide Richtungen überschreiten, haben Sie eine Beeinträchtigung, die sich als diese Konstellation von Symptomen manifestieren kann, die sehr häufig zusammenkommen - Autismus-Spektrum-Störung, geistige Behinderung und Epilepsie", fügt er hinzu.

Die Studie bietet auch eine Vorsicht für Drogenentwickler, die Medikamente machen, die auf die zellulären Ursprünge des Autismus abzielen: sie müssen auf einzelne Patienten zugeschnitten sein, um sicherzustellen, dass sie mehr Gutes tun als Schaden.

Phase-III-Studien von Medikamenten zur Behandlung von Fragile X-Syndrom sind bereits im Gange.

Die Reise, die Bär führte, um Autismus und Fragile X-Syndrom zu studieren, begann, als er mGluR5 untersuchte, ein Rezeptor, der auf der Oberfläche von Gehirnzellen oder Neuronen gefunden wurde, der eine Schlüsselrolle beim Senden von Signalen zwischen zwei Neuronen spielt, die über die Synapse kommunizieren. Das Neuron, das das Signal sendet, heißt das präsynaptische Neuron und das Neuron, das das Signal empfängt, heißt das postsynaptische Neuron.

(Um dies in den Kontext zu bringen, ist es ernüchternd zu erinnern, dass das menschliche Gehirn Milliarden von Neuronen und Billionen von Synapsen enthält, dass jedes Neuron mit Tausenden von Synapsen verbinden kann und dass aus diesem sehr komplexen zusammenhängenden Signalisierungssystem die Hirnfunktionen hervorbringt als das Steuerspeicher, Emotionen, Lernen, Bewegung und Sensing.)

Das präsynaptische Neuron sendet ein Signal an das postsynaptische Neuron, indem es Glutamat freisetzt, ein Neurotransmitter, der über die Synapse diffundiert und an den mGluR5-Rezeptor auf dem postsynaptischen Neuron bindet. Wenn dies geschieht, löst es die Produktion von neuen synaptischen Proteinen aus. Zerbrechliches X-Protein (FMRP) wirkt als Bremse auf diese Proteinsynthese, wie Bear erklärt:

"Das entsprechende Niveau der Proteinsynthese wird durch ein Gleichgewicht zwischen Stimulation durch mGluR5 und Repression durch FMRP erzeugt."

Der Verlust von FMRP führt zu einer Überproduktion von synaptischen Proteinen, die zu dem zerbrechlichen X-Syndrom und seinen Symptomen führt: Krampfanfälle, autistisches Verhalten und Lernschwierigkeiten. Bär und andere haben bereits festgestellt, dass die Blockierung von mGluR5 bei Mäusen diese Symptome umkehren kann.

Danach begannen die Resarchers zu fragen, was passieren könnte, wenn mGluR5 überaktiv wäre: Würde es andere autismusähnliche Syndrome verursachen? Das ist, als sie ihre Untersuchung zur Knollensklerose (TSC) verwandelten. Aber sie erwarteten nicht zu finden, was sie taten: Bei Mäusen mit TSC haben Synapsen zu wenig Protein, also wenn sie mit einer Droge behandelt werden, die mGluR5 hemmt, haben sie sich nicht verbessert. Aber wenn sie mit einer Droge behandelt wurden, die es stimulierte, taten sie es.

Es scheint, dass zerbrechliches X und TSC "Spiegelbilder" voneinander sind, sagt Bär. Einer ist ein Fall von zu viel Proteinsynthese, bei der das Blockieren von mGluR5 die Symptome umkehrt, aber das andere ist ein Fall von zu wenig Proteinsynthese, und Symptome treten nur mit der Stimulation von mGluR5 auf.

In dem Natur Papier, er und seine Kollegen folgern:

"So treten normale synaptische Plastizität und Kognition innerhalb eines optimalen Bereichs der metabotropen Glutamat-Rezeptor-vermittelten Proteinsynthese auf, und Abweichungen in beiden Richtungen können zu gemeinsamen Verhaltensstörungen führen."

Die große Botschaft dieser Studie scheint zu sein, dass nicht alle Fälle von dem, was aussehen mag, wie ein ähnlicher Autismus auf dieselbe Behandlung antworten wird.

"Diese Studie identifizierte eine funktionale Achse, und es wird wichtig sein zu wissen, wo ein Patient auf dieser Achse liegt, um die Therapie zu entwickeln, die wirksam wird", sagt Bär.

"Wenn Sie eine Störung von zu wenig Proteinsynthese haben, wollen Sie nicht den Neurotransmitter-Rezeptor hemmen, der die Proteinsynthese stimuliert und umgekehrt", fügt er hinzu.

In gewisser Weise ist das keine Überraschung, denn es erinnert an das, was wir jetzt über Behandlungen für bipolare Störungen und Schizophrenie wissen, die auch unterschiedliche Ursprünge haben.

Bär sagt, sie würden auch gerne in der Lage sein, aus diesen seltenen Fällen von Autismus, das Konto vielleicht für 10% der Fälle, um die anderen 90% der Menschen mit Autismus unbekannter Ursache zu helfen.

Entwickeln und Genehmigen von Medikamenten, die mGluR5 blockieren oder stimulieren, können Wissenschaftlern helfen, zu identifizieren, welche autistischen Patienten auf welche Medikamente reagieren und die Entwicklung von Biomarkern in einem Bereich unterstützen, in dem es derzeit keine guten Tests gibt, um zu finden, welche genetischen Marker Patienten haben können.

Melissa Ramocki, ein Assistent Professor für pädiatrische Neurologie am Baylor College of Medicine war nicht in Bear's Studie beteiligt. Sie sagte, herauszufinden, wie sich eine gegebene Mutation auf molekularer Ebene verhält, wird dazu beitragen, die individuelle Behandlung an die einzelnen Patienten anzupassen, und solche Studien sind in dieser Hinsicht sehr wichtig. Sie sind "genau die Art von Arbeit, die getan werden muss, um die molekularen Mechanismen zu verstehen, denn die Behandlungen werden so vielfältig sein", sagt sie.

Mittlerweile sehen Bear und sein Team, was mit der mGluR5-Aktivität bei anderen Single-Gen-Störungen wie dem Angelman-Syndrom und dem Rett-Syndrom zusammenkommt, und sie versuchen auch, die detaillierten Schritte im mGluR5 synaptischen Proteinsyntheseweg zu identifizieren.