Forscher haben die Bedingungen bei metastasiertem Darmkrebs (mCRC) verengt, wo die Behandlung mit der gezielten biologischen Therapie Erbitux (Cetuximab) am ehesten erfolgreich ist. Die Ergebnisse von zwei Studien, die in diesem Monat auf dem Kongress der European Society for Medical Oncology (ESMO) in Stockholm, Schweden, vorgestellt wurden, zeigten, dass Patienten mit einem spezifischen, aber üblichen genetischen Make-up in ihren Tumoren und deren Krebsausbreitung auf die Leber beschränkt war, Haben eine mehr als 75 Prozent Chance auf eine potenziell heilende Chirurgie zu gehen. Wenn Sekundärtumoren mit Therapie ausreichend schrumpfen, können sie chirurgisch entfernt werden; Und wenn ein Chirurg in der Lage ist, alle Spuren von Tumoren zu entfernen - keineswegs eine leichte Aufgabe zu erreichen - die Patienten sind technisch geheilt und gehen auf viele Jahre zu leben. Onkologen benutzen den Begriff "Heilung", der bewusst ist, dass die Krebserkrankungen manchmal Jahre später wiederholen können, aber historisch, mindestens einer von fünf Patienten, die alle ihre Krebs entfernt haben, ist nach 10 Jahren noch lebendig.

Darmkrebs-Tumoren, die das KRAS-Gen in einem natürlichen oder "Wildtyp" -Zustand exprimieren, zeigten eine hohe Resonanz auf Erbitux und Chemotherapie in den beiden Studien an ESMO, aber eine niedrigere Reaktion auf Chemotherapie allein. Patienten, deren Tumore eine mutierte Version des KRAS-Gens haben, haben keinen zusätzlichen Nutzen aus der Zugabe von Erbitux zu ihrem Chemotherapie-Regime.

Innerhalb der letzten Jahre haben Wissenschaftler entdeckt, dass KRAS-Gene ein Protein beeinflussen, das eine Rolle bei der Krebszellwachstum und -proliferation spielt. Das Wildtyp-KRAS-Gen wird durch Wachstumsfaktoren aktiviert, die an den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) auf der Oberfläche von Tumorzellen binden. Wenn EGFR-Inhibitoren wie Erbitux die Rezeptoren blockieren, wird die Wildtyp-KRAS-Genaktivität ausgeschaltet. Aber mutierte KRAS-Gene sind persistent in einer aktivierten Form und können daher nicht von EGFR-Inhibitoren "abgeschaltet" werden. Infolgedessen fördern sie das Krebswachstum, unabhängig davon, weil sie den EGFR nicht brauchen, um ihre Tätigkeit zu diktieren. Tumoren mit mutierten KRAS-Genen können nicht auf Erbitux reagieren, aber sie sind immer noch empfänglich für Chemotherapie und Forschung ist im Gange, um Medikamente zu entwickeln, die die Wirksamkeit der Chemotherapie für diese Tumortypen erhöhen werden.

CRYSTAL klare Erkenntnisse

Neue Daten wurden bei ESMO aus der großen randomisierten Phase-III-Studie CRYSTAL präsentiert, bei der die First-Line-Therapie mit der Erbitux- und FOLFIRI-Chemotherapie bei 1198 Patienten mit mCRC allein gegen FOLFIRI verglichen wurde. Die Studie hat ursprünglich nicht berücksichtigt, ob die Tumoren der Patienten Wildtyp- oder Mutanten-KRAS-Gene hatten oder nicht. Jetzt sind die Forscher zurückgegangen, um Tumorproben zu analysieren und konnten sehen, dass etwa zwei Drittel Wildtyp und ein Drittel mutierte KRAS-Gene hatten. Durch Vergleich der Behandlungsergebnisse von Patienten mit Wildtyp-KRAS gegen solche mit mutiertem KRAS konnten sie genau messen, wie wichtig der KRAS-Faktor ist.

Diejenigen mit dem Wildtyp-KRAS-Gen, die mit ihrer Chemotherapie zusätzliche Erbitux erhielten, waren eher gut zu reagieren, waren weniger wahrscheinlich, dass ihr Krebs schlimmer wurde, und waren häufiger in der Lage, eine vollständige chirurgische Entfernung ihrer Metastasen durchzuführen, als Menschen, die Erhielt das Medikament nicht. Als Gruppe lebten sie länger als Menschen, die Erbitux nicht zur Chemotherapie hinzufügten. Menschen mit dem mutierten KRAS-Gen haben weniger gut, egal ob sie Erbitux mit ihrer Chemotherapie erhielten oder nicht.

In der CRYSTAL-Studie hatten 540 (45%) der ursprünglichen 1198 Personen, die teilnahmen, Tumorgewebeproben, die für den KRAS-Status ausgewertet werden konnten. Zwei Drittel davon, 346 (65%), hatten KRAS-Wildtyp-Gene und ein Drittel (35%), mutiertes KRAS. Von Patienten mit dem mutierten KRAS-Gen 40% reagierten auf FOLFIRI-Chemotherapie-Behandlung, dh ihre Tumoren schrumpften, aber das Hinzufügen von Erbitux erhöhte nicht die Ansprechrate. Von den Patienten mit Wildtyp-KRAS reagierten jedoch 59% auf Erbitux und FOLFIRI insgesamt im Vergleich zu 43%, die FOLFIRI alleine erhielten. Eindrucksvoller von denen mit Wildtyp-KRAS und Tumoren, die auf die Leber beschränkt waren, hatten 77% eine Antwort auf Erbitux und FOLFIRI, im Vergleich zu 50%, die auf FOLFIRI allein reagierten. Lead-Ermittler Professor Eric Van Cutsem vom Gasthuisberg Universitätsklinikum Leuven, Belgien, sagte: "Dies ist eine sehr hohe Resonanz und ist potenziell wichtig, weil es bedeutet, dass 3 von 4 Personen in der Lage sind, ihre Tumore ausreichend zu schrumpfen, damit sie reseziert werden können (chirurgisch Entfernt) und für einige kann dies zu heilen führen."

Bei einem Jahr hatten 43% der Patienten mit dem Wildtyp-KRAS-Gen ihre Krankheit in Schach gehalten, wobei die kombinierte Behandlung im Vergleich zu 25% allein mit Chemotherapie durchgeführt wurde. Die Gesamtüberlebensdaten aus der CRYSTAL-Studie zeigten, dass mehr als die Hälfte der Patienten (51%) mit Wildtyp-KRAS nach zwei Jahren noch lebten, wenn sie Erbitux und Chemotherapie erhielten, verglichen mit 41% der Chemotherapie allein. Das mediane Gesamtüberleben bei Wildtyp-KRAS-Patienten betrug 24,9 Monate für die Erbitux- und Chemotherapie-Gruppe, aber nur 21 Monate für Patienten, die allein eine Chemotherapie erhielten. Zu der Zeit, als diese Analyse durchgeführt wurde, wurden einige der Patienten in der Chemotherapie allein Gruppe Erbitux gegeben, nachdem ihre Krankheit verschlechtert wurde. Dies dürfte ihre Überlebenszeit verbessern. Das gesamte mediane Überleben von Patienten mit dem mutierten KRAS-Gen lag unter 18 Monaten, unabhängig davon, ob sie Erbitux erhielten oder nicht.

CELIM konzentrierte sich auf Lebermetastasen

Die zweite Studie bei ESMO war CELIM, eine Phase-II-Studie von 111 Patienten mit mCRC, die entweder große sekundäre Lebertumoren oder fünf oder mehr Lebertumoren hatten, die anfänglich inoperabel waren. In dieser Studie erhielten alle Patienten First-Line-Erbitux, wurden aber randomisiert, um eine von zwei verschiedenen Chemotherapie-Regimen zusätzlich zu erhalten - FOLFOX6 oder FOLFIRI - die beide als sehr effektiv erwiesen, nach den Ermittlern. Als diese Tumoren der Patienten auf den KRAS-Genstatus analysiert wurden, wurden 70% der Wildtyp-KRAS gefunden.

Zwischenergebnisse von CELIM wurden bei der ESMO vom Blei-Ermittler Dr. Gunnar Folprecht des Universitätsklinikums Carl Gustav Carus, Dresden, präsentiert. Insgesamt reagierten 75% der Patienten auf die Behandlung und 42% schrumpften ihre Tumore ausreichend, um sich einer Operation zu unterziehen, berichtete er. Von diesen waren 35% ohne Restkrebs übrig geblieben. Bei den Patienten mit Wildtyp-KRAS reagierten 79% auf die Behandlung, 43% konnten sich einer Operation unterziehen und 34% hatten alle Spuren von Krebs entfernt. "Die besonders interessanten Ergebnisse dieser Studie waren die sehr hohen Response-Raten, das gute Ergebnis In Bezug auf die Resektabilität und die kurze Zeit, die es dauerte, bevor Patienten in der Lage waren, sich einer Operation zu unterziehen ", kommentierte er. Die Patienten hatten nur 8 Zyklen der Therapie, bevor sie für die Chirurgie ausgewertet wurden. Wenn ihre Tumore nicht ausreichend geschrumpft waren, fuhren sie fort. Aber die meisten Patienten brauchten nur 8 Zyklen der Behandlung, bevor sie zur Chirurgie bereit waren und die übliche Zeit zum Betrieb war nur fünf Monate, bemerkte er.

"Ich glaube, dass diese Daten zusammen mit den CRYSTAL-Daten zeigen, dass Erbitux und eine Standard-Chemotherapie wahrscheinlich die beste Option für mCRC bieten, wo Tumoren Wildtyp-KRAS zeigen", schloss er.

Der wachsende Beweis für die Auswirkungen des KRAS-Gen-Typs auf den Erfolg von Erbitux - gezeigt auch in anderen Studien in diesem Jahr wie OPUS und EVEREST - führt zunehmend zu einem Konsens unter den Onkologen, dass alle Patienten für die Behandlung mit EGFR-Targeting-Medikamenten wie betrachtet werden Erbitux sollte zuerst getestet werden, um zu sehen, ob sie das Wildtyp- oder Mutanten-KRAS-Gen haben oder nicht. Wenn das mutierte KRAS-Gen erkannt wird, glauben sie, dass es keinen Sinn in diesen Medikamenten gibt, die teuer sind, verschrieben werden. Obwohl Patienten tolerieren Erbitux gut es produziert einen Hautausschlag und kann Durchfall in einigen verursachen. In einigen europäischen Ländern ist die Erstattung für die Erbitux-Behandlung nun auf Patienten mit Wildtyp-KRAS beschränkt. Diagnostische Tests für KRAS werden in Europa weithin verfügbar, so Professor Van Cutsem, der glaubt, dass die meisten Onkologen vor dem Ende des Jahres Zugang zu ihnen haben sollten. "Wir sind wirklich in eine Ära der personalisierten Medizin in der Krebstherapie, wo die Behandlung zugeschnitten ist Dem Einzelnen ", fügte er hinzu.

Mittlerweile geht die Suche nach anderen Tumor-Biomarkern weiter, um noch genauer vorhersagen zu können, welche Auswirkungen eine Behandlung wahrscheinlich hat. Dies geschieht nicht nur in mCRC sondern in Krebsarten an anderen Standorten, um zu identifizieren, welche Behandlungen am besten für bestimmte Tumortypen funktionieren. Die Behandlung, die für sie zuerst richtig ist, wird Krebs-Patienten die beste Chance geben, ihre Krankheit zu schlagen.

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