Craftiness von prostatakrebs: tumor growth reroutes um drug therapy roadblocks


Craftiness von prostatakrebs: tumor growth reroutes um drug therapy roadblocks

Wenn Prostatakrebs die Straßensperren trifft, die von konventionellen Drogen, die auf einen Hormonweg, der den Tumor füttert, auftauchen, zeigt er oft seine Klugheit, indem er zu einem alternativen Zell-Signalweg führt, entsprechend einem neuen Krebszelle Studie. Die University of California Los Angeles (UCLA) Forscher berichten über eine überraschende Entdeckung über die beiden Wege und schlagen vor, sowohl als eine Möglichkeit, das Problem der Hormonablation Therapie Widerstand zu überwinden, die oft führt zu Krebs Ausbreitung und Tod zu behandeln.

Das Krebswachstum beruht auf einer Kombination von Faktoren. Eines davon ist die Anwesenheit einer stetigen Versorgung von "Treibstoff", und das andere ist die Abwesenheit eines Prozesses, der ihr Wachstum unterdrückt. Ein Beispiel für das erstere ist eine Form von Wachstumshormon, und ein Beispiel dafür ist das PTEN-Tumorsuppressor-Gen, das normalerweise Zellen stoppt, die sich zu schnell teilen, aber in Krebs mutiert sind und nicht richtig funktionieren.

In der Prostata füttert das männliche Hormon oder Androgen Prostata-Zellen, solange sie über ihre Androgen-Rezeptoren auf sie, ob gesund oder bösartig, "docken" können.

Ein häufiger Weg, um Prostatakrebs zu behandeln ist, die Funktion des Androgenrezeptors zu blockieren und zu verhindern, dass zirkulierende Androgene mit den Prostatazellen wechselwirken. Aber in vielen Fällen ist die Wirkung vorübergehend, da sich der Widerstand gegen die Behandlung entwickelt. Diese werden als Kastration resistente Prostatakarzinome (CRPCs) bekannt.

Eine Sache, die wir kennen, ist, dass in 70 bis 90 Prozent der CRPCs das PTEN-Tumorsuppressor-Gen inaktiviert wird, aber wie die Autoren in ihrer Hintergrundinformation bemerken, ist ganz wie der Verlust der PTEN-Funktion an der Entwicklung von CRPCs beteiligt ist ein Geheimnis.

Was diese Studie zeigt, ist, dass, wenn die Therapie-Medikamente Ziel der Androgen-Rezeptoren, der Krebs durch die Aktivierung eines anderen Zell-Signalweg, der die Proliferation von Krebszellen mit inaktivierten PTEN-Genen fördert kompensiert:

"PTEN-Verlust unterdrückt Androgen-reaktionsfähige Genexpressionen durch modulierende Androgenrezeptor (AR) Transkriptionsfaktor-Aktivität. Die bedingte Deletion von Ar im Epithel fördert die Proliferation von Pten-Null-Krebszellen, zumindest teilweise durch Herunterregulierung des Androgen-responsiven Gens Fkbp5 und Verhinderung der PHLPP-vermittelten AKT-Hemmung ", schreiben sie.

Der Ausgleichsweg ist der PI3K / AKT / mTOR-Weg.

Senior Autor Dr. Hong Wu, ein Professor für molekulare und medizinische Pharmakologie und ein Forscher bei UCLA Jonsson Cancer Center, sagte der Presse, dass:

"Die bedeutendste nach Hause Nachricht aus dieser Studie ist, dass bestimmte Prostata-Krebs kann Androgen Deprivation Therapie durch die Aktivierung eines alternativen Weg, um sein Wachstum zu fahren widerstehen."

"Wir haben festgestellt, dass diese beiden Wege miteinander reden, fast wie Regulierungsschaltungen und helfen einander um Versuche, den Krebs zu töten. Wenn wir einen dieser Wege unterdrücken, füttert es im Wesentlichen den anderen", fügte sie hinzu.

Wu, der auch an der Eli und Edythe Broad Center of Regenerative Medicine und Stammzellforschung an der UCLA forscht, sagte, dass sie von ihrer Entdeckung überrascht wurden, da es gegen konventionelle Wisdown ging, wie sich PTEN negative und PTEN positive Prostata-Zellen verhalten.

Sie erklärte, dass die meisten Theorien vorschlagen, dass PTEN regelt, wie sich der Androgen-Rezeptor-Weg verhält, aber ihre Entdeckung schlägt das Gegenteil vor.

Sie dachten, wenn PTEN inaktiviert wurde, dies aktiviert den Androgen-Rezeptor-Weg, der wiederum das Krebswachstum antreibt. Aber was sie gefunden haben, ist, dass, wenn Krebszellen ihre PTEN-Funktion verlieren, dann werden sie unabhängig von Androgen-Rezeptor-Aktivität und verlassen sich auf den anderen PI3K-Weg für ihr Überleben.

Sie fuhren fort zu zeigen, dass PTEN-Verlust die Fähigkeit des Androgenrezeptors unterdrückt, Signale zu senden, und dies führt zu den Krebszellen, die den anderen Signalweg verwenden, der in ständiger Kommunikation mit dem ersteren für das Überleben steht.

"Unsere Ergebnisse identifizieren PI3K und AR-Pfad Übersprechen als Mechanismus der CRPC-Entwicklung", schreiben sie.

Die Entdeckung dieses "Crosstalk" ist wichtig, sagte Wu, weil es einen Schlüsselmechanismus der Krebsresistenz anspricht. Einige Prostata-Krebsarten, die der Hormontherapie widerstehen, könnten unerwartet reagieren, wenn Sie dann die Androgen-Behandlung zurückziehen, denn das könnte den PI3K-Weg als alternativen Treiber des Krebswachstums stimulieren.

Sie müssen beide Wege treffen, um das Krebswachstum bei diesen Krebsarten zu kontrollieren, schlägt Wu vor.

Der erste Schriftsteller Dr. David J. Mulholland, ein Postdoktorand in Wu's Labor, sagte, dass diese Ergebnisse wichtige Implikationen für Männer mit Spätstadium Prostatakrebs haben, weil dies oft Widerstand gegen Hormonablationstherapie entwickelt.

Resistenz gegen Therapie ist der Grund, warum sich die Krankheit auf andere Orte, meist die Knochen, ausbreitet und die Überlebenschancen drastisch reduziert.

Mulholland sagte, die Ergebnisse zeigen einen Mechanismus, der erklären könnte, warum Anti-Androgen-Therapie bei einigen Patienten versagt. Ihre Krebszellen finden einen Weg um die niedrige Androgenfunktion, indem sie sich der alternativen Überlebensroute zuwenden.

"Es war ein überraschendes Ergebnis zu zeigen, dass diese Zellen weiterhin ohne die Androgen-Rezeptor-Signalisierung zu leben. Die Kombination von Medikamenten, die beide Wege getroffen wird viel effektiver als mit einem Medikament allein", fügte er hinzu.

Während die meisten der Arbeit in der Studie wurde in Mäusen durchgeführt, die Forscher auch repliziert die Ergebnisse mit Proben von menschlichen Prostata-Krebserkrankungen von Patienten genommen.

Wu sagte, sie fanden "ähnliche Ergebnisse in beiden Fällen".

"Die menschlichen Krebsarten können sich genauso verhalten wie die Mausmodelle", fügte sie hinzu.

In der Zukunft ist die klinische Prüfung neuer Arten von Androgen-Rezeptor-Inhibitoren, die effektiver sein könnten, bereits im Gange, ebenso wie klinische Studien von Medikamenten, die den PI3K-Weg hemmen.

UCLA ist bereits die Gestaltung von Studien, die die beiden Arten von Medikamenten in der Behandlung von Prostatakrebs kombinieren wird.

In diesem Jahr schätzt Schätzungen mehr als 217.000 amerikanische Männer werden herausfinden, sie haben Prostatakrebs, die häufigste Krebs bei Männern, und von denen, mehr als 32.000 wird davon sterben.

Fonds von den National Institutes of Health, die Abteilung für Verteidigung, die Prostatakrebs-Stiftung, die California Institute für Regenerative Medizin und Jean Perkins Stiftung geholfen, für die Studie zu bezahlen.

"Cell Autonome Rolle von PTEN bei der Regulierung Kastration-resistenten Prostatakrebs Wachstum."

David J. Mulholland, Linh M. Tran, Yunfeng Li, Houjian Cai, Ashkan Morim, Shunyou Wang, Seema Plaisier, Isla P. Garraway, Jiaoti Huang, Thomas G. Graeber und Hong Wu.

Krebszelle 19 (6) S. 792 - 804; 14. Juni 2011

DOI: 10.1016 / j.ccr.2011.05.006

Zusätzliche Quelle: University of California - Los Angeles Health Sciences.

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