Neuer clue in leukämie mystery: forscher identifizieren "poison", das von tödlichen enzym mutationen eingesetzt wird


Neuer clue in leukämie mystery: forscher identifizieren

Es gibt neue Hoffnung für Menschen mit akuter myeloischer Leukämie (AML), ein schnell wachsender Krebs des Blutes und des Knochenmarks. Forschung von Weill Cornell Medical College geführt und veröffentlicht heute in der Online-Ausgabe der Zeitschrift Krebszelle Zeigt einen überraschenden und unerwarteten Krebs verursachenden Mechanismus. Die Forscher entdeckten, dass neu identifizierte mutierte Enzyme in AML ein chemisches Gift verursachen, um Leukämie zu verursachen. Ihre Ergebnisse sollten sich als nützlich erweisen bei der Behandlung von Patienten durch die Bereitstellung eines molekularen Ziels gegen die Entwicklung neuer Medikamente gegen eine Teilmenge von AML sowie andere Krebsarten.

AML ist eine der häufigsten Arten von Leukämie bei Erwachsenen, mit einem geschätzten 12.300 neue Fälle in den Vereinigten Staaten diagnostiziert jedes Jahr und 8.950 Todesfälle, nach der American Cancer Society. Menschen mit AML haben abnorme Zellen in ihrem Knochenmark, die sich schnell vermehren, gesunde Blutzellen im Knochenmark ersetzen und zu Infektionen, Blutungen und schweren Anämien führen.

Die groß angelegte, internationale, kollaborative Forschungsarbeit untersuchte die Genome von 750 AML-Patienten aus den USA und Europa für chemische Hinweise, um besser zu verstehen, wie Leukämie aus normalen Knochenmarkzellen entsteht. Mit Hilfe von rechnerischen Werkzeugen, um Millionen von Datenpunkten zu durchschauen, entdeckten sie eine einzigartige chemische Signatur in den Genomen von Patienten mit Mutationen in einem von zwei Enzymen namens IDH1 und IDH2, die häufig in AML auftreten.

Dr. Ari Melnick von Weill Cornell Medical College und seine wichtigsten Co-Autoren - darunter Dr. Craig B. Thompson, Präsident des Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) und Dr. Ross L. Levine, auch von MSKCC - Entdeckte diese chemische Signatur: eine massive Anhäufung von DNA-Methylierung, die Gene veranlasst, ungewöhnlich zu funktionieren, was zu AML führt. Sie zeigten weiter, dass IDH1- und IDH2-Mutationen ein "Gift" erzeugen, das die Fähigkeit eines Schutzfaktors, TET2, um die Methylierung aus dem Genom zu entfernen, blockiert. Interessanterweise zeigten die Forscher auch, dass viele AML-Patienten Mutationen haben, die TET2 inaktivieren, und dies bewirkt den gleichen abnormen DNA-Methylierungseffekt wie IDH1- und IDH2-Mutationen.

"Eine der großen Überraschungen dieser Studie war, dass IDH1 und IDH2, die normalerweise am Energiestoffwechsel beteiligt sind und weit entfernt von DNA und außerhalb des Zellkerns liegen, sich untergraben könnten, um eine Substanz zu machen, die das Genom vergiftet", sagt Dr Ari Melnick, der leitende Autor der Studie und Associate Professor für Medizin und Direktor des Raymond und Beverly Sackler Zentrum für Biomedizinische und Physikalische Wissenschaften an Weill Cornell Medical College.

"Unsere Studie zeigt zum ersten Mal, dass metabolische Enzyme nicht nur dazu beitragen, das Tumorwachstum zu treiben, sondern wenn mutiert auch die Anweisungen, die das Genom bestimmen, direkt umschreiben kann", so Dr. Melnick weiter. Eine wichtige Implikation dieser Arbeit ist, dass es technisch machbar erscheint, Medikamente zu kreieren, die die Mutanten IDH1 und IDH2 spezifisch daran hindern können, das Krebs verursachende Gift zu machen. Solche Inhibitoren haben das Potenzial, die normale Funktion des Genoms grundlegend wiederherzustellen und so zur Behandlung von Leukämien zu helfen. IDH1 ist auch häufig in malignen Hirntumoren mutiert, was darauf hindeutet, dass die aktuelle Studie hat breite Implikationen für mehrere Arten von Krebs.

"Diese Entdeckungen waren nur möglich dank der Zusammenarbeit eines großen Teams von Wissenschaftlern mit Fachwissen in verschiedenen Disziplinen aus der ganzen Welt", betont Dr. Melnick "und dank einer ungewöhnlichen Allianz zwischen multizentrischen klinischen Studiengruppen aus Europa und den USA Dieser Geist der Kooperation erlaubte die Erfassung und Analyse der massiven genomischen Datensätze, die für diese Entdeckungen erforderlich sind. Zusammenarbeiten wird es möglich sein, das Tempo der Entdeckung und Entwicklung besserer Behandlungen zu beschleunigen."

Die Co-Erstautoren der Studie sind Dr. Maria Figueroa von Weill Cornell Medical College, Dr. Omar A. Wahab vom Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, die beide Instruktoren in den Melnick- und Levine-Labors sind, und Chao Liu, a Studentin bei Dr. Thompson. Zu den ergänzenden Autoren des Papiers gehörten Yushan Li, Weill Cornell Medical College; Neha Bhagwat, Jay Patel, Alan Shih und Martin S. Tallman, Denkmal Sloan-Kettering Krebszentrum; Lucy A. Godley und Aparna Vasanthakumar, Universität von Chicago; Hugo F. Fernandez, Moffitt Krebszentrum, Tampa, Fla.; Zhuoxin Sun, Harvard School of Public Health, Boston, Mass.; Kristy Wolniak, Nordwestliche Universität, Chicago, Ill.; Bob Lowenberg und Justine K. Peeters, Erasmus Universitätsklinikum, Rotterdam, Niederlande; Shen E. Choe, Valeria R. Fantin und Wei Liu, Agios Pharmaceuticals, Cambridge, Massachusetts und Elisabeth Paietta, Montefiore Medical Center-North Division, Bronx, NY Die Studie wurde gefördert und durch Forschungsunterstützung aus der Leukämie und dem Lymphom ermöglicht Gesellschaft.

Quelle:

Raymond und Beverly Sackler Zentrum für Biomedizinische und Physikalische Wissenschaften

Weill Cornell Medical College

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