Pflanze-abgeleitete aasfresser prowl der körper für nerven-toxine


Pflanze-abgeleitete aasfresser prowl der körper für nerven-toxine

Das Gehirn klagt für sich selbst, über elektrische Impulse, die an seinem festverdrahteten neuronalen "Ethernet" geschickt werden. Diese E-Nachrichten werden in chemische Übertragungen übersetzt, so dass die Kommunikation über die schmale Spalte trennt ein Neuron von einem anderen oder zwischen Neuronen und ihre Zielzellen. Von den vielen Arten von Molekülen, die an diesem lebendigen chemischen Symposium beteiligt sind, gehört Acetylcholin zu den kritischsten und führt eine Vielzahl von Funktionen im zentralen und peripheren Nervensystem durch. Dieses zarte cholinerge Design ist jedoch sehr anfällig. Es kann Opfer einer unbeabsichtigten oder vorsätzlichen Vergiftung durch eine Klasse von Verbindungen werden, die als Organophosphate bekannt sind - Chemikalien, die in einer Reihe von Pestiziden gefunden werden, sowie weaponisierte Nervenmittel.

Jetzt hat Tsafrir Mor, ein Biochemiker im Zentrum für Infektionskrankheiten und Vaccinologie am Biodesign-Institut der Arizona State University gezeigt, dass menschliche Butyrylcholinesterase (BChE), ein sogenanntes Bioscavenging-Molekül, synthetisch hergestellt werden kann - aus Pflanzen. Darüber hinaus haben Mor und seine Kollegen die Wirksamkeit von pflanzlichen BChE im Schutz gegen Pestizid- und Nervenmittelorganophosphatvergiftung gezeigt.

Die Forschung der Gruppe, die vor kurzem in der Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften (PNAS) verspricht nicht nur den Schutz des Nervensystems vor den Wirkungen von Organophosphaten, sondern auch für ein stärkeres Verständnis von Acetylcholin-gebundenen Krankheiten wie Alzheimer-Demenz und möglicherweise zur Verwendung gegen Drogenüberdosierung und -sucht, insbesondere Kokain.

In den Entwicklungsländern sind zufällige Pestizidvergiftungen üblich. Organophosphatverbindungen sind auch die Methode der Wahl für viele Selbstmorde in armen, landwirtschaftlichen Regionen. Die Entwicklung von weitaus tödlicheren Organophosphaten, die dazu bestimmt sind, Menschen zu töten, hat sich fortgesetzt, seitdem Nazi-Deutschland sie erfunden hat und die Kriegsgegner des Kalten Krieges, die Vereinigten Staaten und die Sowjetunion verfeinert und diese Agenten gelagert haben.

Nach dem Zusammenbruch der UdSSR haben sich waffenförmige Organophosphatgifte vermehrt, die gelegentlich in die Hände von Schurkenstaaten oder Terrororganisationen fallen, da diese tödlichen Nerventoxine relativ einfach und kostengünstig herzustellen und zu lagern sind. Die Bedrohung eines Nerven-Agenten-Angriffs auf Zivilisten, wie der Sarin-Angriff im Tokyo-U-Bahn-System im Jahr 1995, der von der religiös motivierten Gruppe Aum Shinrikyo begangen wird, bleibt eine kühlende Möglichkeit. Die Notwendigkeit eines wirksamen Schutzes und der Behandlung von Organophosphatvergiftungen ist daher ein wichtiges Anliegen für die öffentliche Gesundheit.

Derzeit ist die klinische Behandlung für die Exposition gegenüber Organophosphaten die Verwendung von Chemikalien wie Atropin, die Leben retten können und lindern akute Symptome, aber die nicht auf langfristige neurologische Effekte einer solchen Vergiftung, die Muskelschwäche, Krampfanfälle und Krämpfe, permanente Gehirn enthalten können Defekte und soziale oder Verhaltensstörungen.

Bioscavengers, Mor erklärt, fungiere als Wachen im Körper, sucht und verbindet mit unerwünschten Substanzen und neutralisiert oder zerstört sie. Die am stärksten untersuchten Bioscaver sind die beiden menschlichen Cholinesterasen - Acetylcholinesterase (AChE), die von Neuronen im Gehirn und BChE produziert wird, die hauptsächlich von der Leber produziert wird und im Blutserum zirkuliert. Zusätzlich zu ihrer Rolle bei der Verteidigung des Körpers vor schädlichen Chemikalien, Cholinesterasen führen eine lebenswichtige Haushaltungsfunktion, wischen Moleküle von Acetylcholin, sobald ihre Signalisierungsaufgaben abgeschlossen sind.

AChE ist ein Schlüsselenzym-Bioscavenger, der die Übertragung von Nervenimpulsen in den cholinergen Synapsen des Gehirns beendet und auch in der neuromuskulären Kreuzung aktiv ist, wo die Axone von Motoneuronen auf Muskelzellen enden. Wie Mor erklärt, "jedes Mal, wenn du einen Muskel bewegst, wird die Übertragung durch Acetylcholin durchgeführt, das am Ende der Nervenzelle freigesetzt wird und von dem Rezeptor auf dem Muskel aufgenommen wird, wodurch ein Zustrom von Ionen und eine Kontraktion des Muskels verursacht wird Zelle." Damit dies auf koordinierte Weise erreicht werden kann, muss der Nervenimpuls fast sofort abgeschnitten werden. Das ist es, was die Cholinesterasen tun.

Während andere Neurotransmitter wie Serotonin durch Wiederaufnahme eliminiert werden, entfernen Cholinesterasen Moleküle von Acetylcholin, indem sie sie hydrolysieren. Hydrolyse ist eine chemische Reaktion, bei der ein gegebenes Molekül durch die Zugabe eines Wassermoleküls in zwei Teile aufgeteilt wird. AChE ist in seiner katalytischen Aktivität höchst effizient und verschlechtert etwa 25.000 Moleküle Acetylcholin pro Sekunde.

Ohne ein Mittel, um schnell Acetylcholin-Moleküle loszuwerden, sobald sie ihre Signalisierungspflicht durchgeführt haben, überschwemmen sie das Nervensystem und in ausreichender Menge, erzeugen neuromuskuläre Lähmungen und unregulierte Muskelkontraktionen, die schließlich den Tod durch Atem- und Herzkollaps verursachen. Diese Tatsache, sagt Mor, macht das System etwas von einer Achillesferse. Viele Organismen nutzen diese cholinergische Matrix sowohl für Offensive als auch für defensive Zwecke. Pflanzen produzieren starke Anti-Cholinesterasen, um zu versuchen, das Pflanzenfresser durch Insekten zu vereiteln, die in einigen Fällen Mechanismen entwickelt haben, um solche Verteidigungen zu umgehen.

Säugetiere und Vögel haben ihre eigenen Mechanismen für den Umgang mit Cholinesterase-Blocker entwickelt. Beim Menschen kodiert ein bestimmtes Gen für BChE, ein eng verwandtes Analogon von AChE, aber eines, das im Blut zirkuliert und in Wartezeit setzt, um Anti-Cholinesterase-Moleküle wie die von Organophosphat-Giften zu fangen. Die Wirksamkeit von BChE bei der Neutralisierung von potentiell tödlichen Organophosphaten hat es zu einem sehr attraktiven Kandidaten für den Schutz gegen die Auswirkungen von Pestiziden oder Nervenmitteln sowie zur Minderung ihrer Wirkungen nach der Exposition gemacht. Während AChE im Gehirn auftritt und daher schwierig zu erwerben ist, kann BChE leicht aus Blut extrahiert und für zukünftige Verwendung gelagert werden.

Das Problem ist jedoch, genug BChE zu finden. Um ein paar tausend Truppen auf dem Schlachtfeld vor Nervenzerstörungen zu schützen, wäre die gesamte Nation die Blutversorgung erforderlich. Weiterhin deutet Mor auf viele andere Anwendungen in der Medizin hin, die die Produktion eines beträchtlichen Bestandes von BChE sehr wünschenswert machen würden. Neben der möglichen Behandlung von cholinergischen Erkrankungen konnte BChE nach der Operation für Patienten verwendet werden, die das natürlich vorkommende Enzym fehlen und daher Schwierigkeiten haben, sich von den Auswirkungen der Anästhesie zu erholen. Es gibt auch Hinweise darauf, dass BChE für die Behandlung von akuter Kokain-Überdosierung und möglicherweise als Prophylaxe nützlich sein könnte, die die euphorischen Effekte des Kokains beseitigen würde, wodurch die Nutzer weniger wahrscheinlich sind, die Droge zu suchen. Auch hier ist die Herausforderung, das Enzym in ausreichender Menge zu produzieren.

Die Lösung, die Mor und seine Gruppe kennengelernt haben, ist die Verwendung von transgenen Tabakpflanzen, die modifiziert wurden, um menschliches BChE in ihren Blättern zu synthetisieren. In einer Reihe von Experimenten, die in der neuen Arbeit skizziert wurden, konnte die Gruppe von Mor einen erfolgreichen Schutz vor Pestizid- und Nervenmittelorganophosphatvergiftung in zwei Tiermodellen unter Beweis stellen. Das Team war auch in der Lage, die Halbwertszeit des pflanzlichen BChE zu verlängern, die Beharrlichkeit im Blutkreislauf von natürlich vorkommendem BChE genauer zu replizieren und damit seine Wirksamkeit zu verbessern. Dies wurde durch Dekoration des äußeren Teils des Enzyms mit Polyethylenglykol (PEG) erreicht.

Mor betont, dass viel Arbeit bleibt, bevor synthetisches BChE als Nervenmittel-Antidot oder für andere klinische Zwecke angewendet werden kann. Derzeit wirkt der pflanzen-abgeleitete BChE stöchiometrisch, was bedeutet, dass ein Molekül des Enzyms benötigt wird, damit jedes Anti-Cholinesterase-Molekül abgebaut wird. Die zukünftige Arbeit zielt darauf ab, Formen des Enzyms zu entwickeln, die katalytisch gegen Organophosphate wirken können, was eine weit niedrigere wirksame Dosis von BChE zum Schutz vor Vergiftung oder zur Behandlung nach der Exposition ermöglichen würde.

Notizen:

Diese Arbeit wurde zum Teil von den National Institutes of Health CounterACT Programm durch das National Institute of Neurological Disorders and Stroke unter einem Konsortium Zuschuss an US Army Medical Research Institute of Chemical Defense vergeben und zog an Dr. Mor im Rahmen einer Forschungs-Kooperationsvereinbarung. Es ist eine Fortsetzung früherer Arbeiten, die ursprünglich unter der Unterstützung der Verteidigungsforschungsforschungsagentur (DARPA) durchgeführt wurden.

Neben Dr. Mors Ernennung zum Biodesign-Institut an der Arizona State University ist er Professor an der School of Life Sciences.

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* Gegenwärtige oder ehemalige Mitglieder von Mor Lab bei ASU.

Quelle: Arizona State University

Chapter 09 - Walden by Henry David Thoreau - The Ponds (Video Medizinische Und Professionelle 2019).

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