Parkinson-krankheit: exzess von spezial-protein identifiziert als schlüssel zu symptomen und mögliches neues ziel für die behandlung mit weit verbreiteten anti-krebs-medikament


Parkinson-krankheit: exzess von spezial-protein identifiziert als schlüssel zu symptomen und mögliches neues ziel für die behandlung mit weit verbreiteten anti-krebs-medikament

Johns Hopkins-Wissenschaftler haben entdeckt, dass die Überaktivierung eines einzelnen Proteins die Gehirn-schützenden Effekte eines Moleküls beenden und die häufigste Form der Parkinson-Krankheit erleichtern kann. Die Feststellung dieses Mechanismus könnte zu wichtigen neuen Zielen für Medikamente führen, die bereits bekannt sind, um sie zu hemmen, wodurch die Symptome der Erkrankung kontrolliert werden, was etwa 1 Million ältere Amerikaner betrifft.

Bisherige Untersuchungen zeigten, dass ein Protein namens Parkin Gehirnzellen schützt, indem es bestimmte toxische Elemente "markiert", die dann natürlich zerstört werden. Es war auch bekannt, dass Mutationen im Gen, die den Code für Parkin enthalten, seltene, familiäre Formen der PD verursachen. Allerdings blieb die Rolle von Parkin in der sporadischen Spätstart-PD unklar, deren Prävalenz in der Bevölkerung zunimmt.

Ergebnisse der neuen Studie, veröffentlicht am 7. September in der Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften (PNAS) Online Early Edition zeigen an, dass eine Überaktivierung eines Proteins namens c-Abl- die Aktivität von Parkin beenden und zu einem Aufbau von toxischen Proteinen beitragen kann, die Gehirnzellen abtöten und das Fortschreiten der PD ermöglichen.

C-Abl trägt zur Regulierung des Zelltods bei und ist an einer Vielzahl von Krankheiten beteiligt. Es hat sich bereits als Ziel für bestimmte Arten von Krebs-tötenden Medikamenten, wie Imatinib (Gleevec), die erste Medikament entwickelt, um direkt ausschalten ein biochemisches Signal, das direkt zielt ein Protein vital für das Krebswachstum, sagt Ted Dawson, MD, Ph.D., Leonard und Madlyn Abramson Professor für Neurodegenerative Erkrankungen und wissenschaftlicher Direktor des Johns Hopkins Institute for Cell Engineering.

"Unsere neue Wertschätzung von c-Abls Rolle in der sporadischen PD deutet darauf hin, dass wir hirndurchlässige Inhibitoren von c-Abl geben können, um Parkins normale Schutzfunktion zu erhalten", sagt Dawson. "Die Prüfung dieser bereits genehmigten, gut verträglichen Medikamente für eine Der neue Einsatz - als neuro-schützende Behandlung für PD - ist ein potenziell aufregender therapeutischer Bogen, der verfolgt werden sollte."

Die Forscher nutzten zuerst einen Test namens Western Blot, um bestimmte Proteine ​​in neuronähnlichen menschlichen Zellen in Kultur zu etikettieren. Sie konnten sehen, dass c-Abl die Aktivität von Parkin beendeten, indem sie die Niveaus der chemischen Markierungen auf Proteinen maß, die in einem gesunden System für die Zerstörung markiert sind. Diese "Müll" -Proteine, wenn übertrieben, wurden zuvor von Dawsons Labor gezeigt, um selektiv toxisch für Neuronen zu sein. Als c-Abl aktiv war, wurde die Fähigkeit von Parkin, diese Proteine ​​zu markieren, signifikant zurückgegangen.

Das Team hat dann diese Zellen mit STI-571 inkubiert, einem bekannten C-Abl-Inhibitor, der als Imatinib oder Gleevec vermarktet wird. Im Vergleich zu Kulturen, die nicht mit der Verbindung inkubiert wurden, wurde die Hemmung der Funktion des Parkins durch c-Abl vollständig verhindert.

Der C-Abl-Inhibitor, STI-571, wurde von der Food and Drug Administration im Jahr 2001 für die Behandlung eines Krebses von weißen Blutkörperchen und im Jahr 2002 für die Behandlung einer seltenen Form von Magenkrebs genehmigt. Es funktioniert, indem es die Aktivität des abnormen c-Abl-Proteins blockiert, was viel aktiver ist als die normale Version. Für einen c-Abl-Inhibitor, um eine wirksame Behandlung für Parkinson-Krankheit zu sein, müsste es die Blut-Hirn-Schranke überqueren, sagt Dawson.

Als nächstes, mit einer Maus, die Medikamente gegeben hatte, die Parkinson-ähnliche Züge verursachten, bewies das Team, dass, wenn c-Abl aktiviert ist, die Funktion von Parkin abschaltet und als Ergebnis werden Müllproteine ​​akkumulieren und zu einem signifikanten Verlust von Neuronen führen. Das Team zeigte auch, dass genetisch veränderte Mäuse, in denen c-Abl ausgeklopft worden war, gegen den gleichen signifikanten Verlust von Neuronen geschützt wurden. Sie messen den Verlust von Neuronen, indem sie sie zählen: Wildtyp (normale) Mäuse verloren etwa 8000 Neuronen, während die genetisch veränderten Mäuse mit dem Behinderten c-Abl nur etwa die Hälfte so viele verloren haben.

Schließlich wandten sich die Wissenschaftler dem menschlichen Hirngewebe zu, um nach Beweisen zu suchen, dass c-Abl ein wichtiger Regulator der Parkin-Funktion ist. Durch den Vergleich von Hirngewebe von Patienten, die mit Parkinson-Krankheit starben mit denen, die an anderen Ursachen starben, stellten sie fest, dass, wenn c-Abl Parkin abschaltet, die "Müll" Proteine ​​akkumulieren und Ergebnis ist der Tod von Neuronen.

"Mit längeren Leuten entwickeln noch viele Menschen diese gemeinsame, schwächende neurologische Störung", sagt Dawson und zitiert das bei 100 Leuten im Alter von 60 Jahren und viermal so viele im Alter von 80 Jahren Wir kennen den Mechanismus, es ist wichtig, dass wir neue, effektive Therapien erforschen, die ihre Fortschritte verlangsamen oder stoppen können."

Die Studie wurde von den National Institutes of Health und der Bachmann Strauss Dystonie und Parkinson's Disease Foundation gefördert.

Autoren der Studie, zusätzlich zu Dawson, sind Anthony J. Koleske von Yale University; Und Han Seok Ko, Yunjong Lee, Joo-Ho Shin, Senthilkumar S. Karuppagounder, Bharathi Shrikanth Gadad, Olga Pletnikova, Juan C. Troncoso und Valina L. Dawson, alle von Johns Hopkins University.

Quelle: Johns Hopkins Medizin

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