Wissenschaftler finden neue wege, um tb anzugreifen


Wissenschaftler finden neue wege, um tb anzugreifen

In der Erwägung, dass ein bestimmtes Protein in Tuberkulose für das Überleben der Bakterien wahrscheinlich war, zeigten Johns Hopkins-Wissenschaftler 175.000 kleine chemische Verbindungen und identifizierten eine starke Klasse von Verbindungen, die selektiv die Aktivität dieses Proteins verlangsamen und in einem Reagenzglas das TB-Wachstum blockieren, Dass das Protein in der Tat ein anfälliges Ziel ist.

Diese Klasse von chemischen Verbindungen greift TB durch die Hemmung von Methionin-Aminopeptidase (MetAP) an, ein essentielles Enzym, das in Organismen von Bakterien bis zu Menschen gefunden wird, und das ist eindeutig während der Evolution konserviert worden, da es eine wichtige Aufgabe ist, die richtige Herstellung von Proteinen zu gewährleisten.

"Die MetAP-Inhibitoren, die wir entdeckt haben, sind Hits oder führen in dem Sinne, dass sie einen Rahmen einen Ausgangspunkt für die zukünftige Entwicklung eines Anti-TB-Medikaments bieten", sagt Jun O. Liu, Ph.D., Professor für Pharmakologie und Molekulare Wissenschaften, Johns Hopkins University School of Medicine.

Die Forschung erscheint in der Januar 29 Ausgabe von Chemie & Biologie .

Die Wissenschaftler haben darauf hingewiesen, dass, obwohl die MetAP-Inhibitoren verhindern TB Wachstum in Reagenzgläsern, haben sie einen langen Weg zu gehen, bevor sie als sicher und wirksam zur Behandlung von TB-Patienten erklärt werden. Um zu verstehen, wie die MetAP-Inhibitoren funktionieren, schlägt Liu vor, an Proteine ​​als Strang von Perlen zu denken, die in einzigartigen 3-D-Formen gefaltet sind, wobei jede Perle einen Protein-Baustein oder eine Aminosäure darstellt. Unveränderlich ist die erste Perle oder Aminosäure in jeder Saite, ob menschliches oder bakterielles Protein, ein Methionin. Das Methionin muss letztlich entfernt werden, damit das Protein reifen und richtig falten kann. Seine Entfernung ist die Aufgabe von Enzymen namens Methionin-Aminopeptidasen oder MetAPs.

"Wenn du dieses Enzym in TB-Bakterien ausklopst, werden die Bakterien nicht überleben", sagt Liu. "Wir haben erwartet, dass das passieren würde, und bestätigte es, indem man manipuliert, wieviel Enzym ausgedrückt wird, um zu sehen, was mit der Empfindlichkeit der Bakterien bei Inhibitoren passiert sind anwesend."

Was das Team überraschte, fand jedoch eine starke Klasse von Verbindungen (genannt 2,3-Dichlor-1, 4-naphthochinon), die dieses Enzym hemmt. Diese Entdeckung betraf die Verwendung von groß angelegten, Hochdurchsatz-Screening von 175.000 Verbindungen und die Messung der Potenzen von einem Dutzend verwandter Hits gegen das Enzym.

Das letzte Experiment des Teams bestand darin, die MetAP-Inhibitoren auf TB-Bakterien in Kultur zu testen, um zu sehen, ob es Auswirkungen auf das Bakterienwachstum hatte.

"TG ist so schwer zu behandeln, dass die Standardtherapie einen Cocktail aus mehreren Medikamenten beinhaltet, keine einzelne Verbindung ist mächtig genug." Unsere Hoffnung ist das. "TB ist so schwer zu behandeln, dass die Standardtherapie einen Cocktail aus mehreren Medikamenten einnimmt Eines Tages wird ein Inhibitor von MetAP eine neue Komponente, um die bestehende Therapie zu verbessern."

Diese Studie wurde von den National Institutes of Health finanziert.

Zusätzlich zu Liu sind die Autoren dieses Papiers Omonike Olaleye, Tirumalai R. Raghunand, Shridhar Bhat, Sandeep Tyagi, Gyanu Lamichhane, Peihua Gu, Jiangbing Zhou, Ying Zhang, Jacques Grosset und William R. Bishai, alle von Johns Hopkins.

Quelle: Johns Hopkins Medizin

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