Brustkrebs: studie identifiziert einen molekularen mechanismus der arzneimittelresistenz in er + tumoren


Brustkrebs: studie identifiziert einen molekularen mechanismus der arzneimittelresistenz in er + tumoren

Die Mehrheit der Brustkrebs sind Östrogen-Rezeptor-positiv und oft mit Anti-Östrogen-Medikamente wie Tamoxifen behandelt. Allerdings entwickelt sich der Widerstand gegen die Hormontherapie schließlich bei einer großen Anzahl von Patienten, so dass sie mit wenigen Optionen. Nun zeigt die neue Forschung eine molekulare Erklärung für diese Art von Arzneimittelresistenz und könnte zu neuen Therapien und besseren Behandlungsentscheidungen für Östrogen-getriebene Brusttumoren führen.

Forscher hoffen, dass ihre Entdeckung zu neuen Behandlungen führen wird, die Drogenresistenz in ER + Brustkrebs überwinden.

Ein Bericht über die Ergebnisse - von einem Team, das Forscher aus dem Scripps Research Institute (TSRI) in Jupiter, FL enthält - erscheint in der Zeitschrift Molekulare zelle .

Rund 80 Prozent der Brustkrebs sind Östrogen-Rezeptor-positiv (ER +) - das heißt, Tumorwachstum wird durch das Hormon Östrogen getrieben.

Ein Hormon ist ein Signalmolekül, das die Aktivität von Zellen und Organen verändert.

Der Tumor wächst, weil die Brustkrebszellen Proteine ​​enthalten, die Östrogenrezeptoren genannt werden, die aktiv werden, wenn Östrogenmoleküle an ihnen anhängen.

Einmal aktiviert, verändern die Östrogenrezeptoren an den Tumorzellen die Expression von Genen, die das Zellwachstum anregen.

Östrogen-positive Brustkrebs werden häufig mit Medikamenten behandelt, die die Östrogen-Rezeptor-Aktivität unterdrücken.

Leider, eine große Anzahl von Patienten schließlich entwickeln Widerstand gegen diese Behandlungen, so dass sie mit wenigen Alternativen.

Cytokine verändern die Struktur des Östrogenrezeptors

In den letzten Jahren haben viele Forscher gearbeitet, um die zugrunde liegenden Mechanismen der Resistenz gegen Hormontherapie bei Brustkrebs zu verstehen. Eine ihrer wichtigsten Entdeckungen ist, dass die Molekularbiologie sehr komplex und vielfältig ist.

Die neue Studie betrifft zwei Zytokine oder kleine Signalproteine, genannt Interleukin 1 beta (IL1β) und Tumornekrosefaktor alpha (TNFα).

Diese pro-inflammatorischen Immunsystem Moleküle sind vermutlich in die Ausbreitung von Drogen-resistenten Tumoren beteiligt, aber die zugrunde liegenden Mechanismen waren etwas von einem Mysterium.

Das Team stellte fest, dass IL1β und TNFα auf Wegen wechseln, die die Struktur des Östrogenrezeptors auf die Brustkrebszellen verändern.

Diese Veränderung scheint der Grund zu sein, dass der Tumor Resistenz gegen das Antiöstrogen-Medikament Tamoxifen entwickelt, wie Kendall Nettles, einer der Studienleiter und Associate Professor bei TSRI, erklärt:

"Cytokine verändern die Form des Östrogenrezeptors, und diese Veränderung überschreibt die hemmenden Wirkungen von Tamoxifen und führt zu Arzneimittelresistenz."

Neue Rolle für Entzündungsmoleküle in Brustkrebszellen

Für ihre Untersuchung nutzten Prof. Nettles und Kollegen eine Kombination von zellulären, genomischen, biochemischen und strukturellen Werkzeugen, um die Wechselwirkung zwischen den Zytokinen und dem Östrogenrezeptor zu untersuchen.

Sie fanden heraus, dass die Art und Weise, wie die Moleküle mit dem Östrogenrezeptor interferieren, ausreicht, um die Brustkrebszellen zu stimulieren - auch ohne Östrogen, was passiert, wenn Tumoren zunächst mit Antiöstrogen-Medikamenten wie Tamoxifen behandelt werden.

Das Team entdeckte auch, dass nicht nur die Zytokine die Wachstumsunterdrückungseffekte von Tamoxifen untergraben, sondern auch ihre Aktivierung des Östrogenrezeptors ermutigte eine gut untersuchte Art von menschlicher Brustkrebszelle, die als MCF-7 bekannt ist, um mehr invasiv zu werden.

Schließlich produzierten die Forscher mit Hilfe der Röntgenkristallographie atomare Schnappschüsse, wie sich die Östrogenrezeptorstruktur unter dem Einfluss der Zytokinsignale änderte, was wertvolle Hinweise darauf gab, wie sie blockiert werden könnten.

Prof. Nettles sagt, dass er und seine Kollegen glauben, dass es möglich ist, neue Hormontherapien zu entwickeln, die das Immunsystem neu programmieren, damit es die Struktur des Östrogenrezeptors überhaupt nicht ändert.

Sie schlagen auch vor - von dem, was sie auf ihren atomaren Schnappschüssen sehen können -, dass der gleiche Mechanismus für den Fahrer Widerstand gegen Krebsmedikamente verantwortlich sein kann, die auf Rezeptoren wie Her2Neu und andere Wachstumsförderer zielen.

Diese Erkenntnisse verändern unser Verständnis der biologischen Wirkungen von entzündungshemmenden Zytokinen in Brustkrebszellen dramatisch."

Prof. Kendall Nettles

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