Störung der protein-interaktion kann alzheimer-progression verlangsamen


Störung der protein-interaktion kann alzheimer-progression verlangsamen

Die Hemmung einer Wechselwirkung zwischen zwei spezifischen Proteinen kann ein neuer Weg sein, um Demenz zu zielen. Eine aktuelle Studie mit einem Fruchtfliegen-Modell könnte dazu beitragen, eine Art und Weise der Verlangsamung der Progression von Alzheimer und anderen neurodegenerativen Krankheiten zu entwerfen.

Beta-Amyloid-Plaques im Gehirn sind ein Markenzeichen der Alzheimer-Krankheit.

Schätzungsweise 1 in 3 Senioren stirbt mit einer Form von Demenz. Betroffen mehr als 5 Millionen Menschen in den Vereinigten Staaten, Alzheimer-Krankheit ist die häufigste Form der Demenz; Es macht weit über die Hälfte aller Fälle aus.

Alzheimer ist durch eine Ansammlung von Amyloid-Plaques zwischen Nervenzellen charakterisiert. Amyloid ist ein Protein, das im gesunden Gehirn gefunden wird. In Alzheimer ist jedoch das Protein falsch gefaltet, wodurch eine Form bekannt wurde, die als Beta-Amyloid bekannt ist, was für Gehirnzellen toxisch ist.

Trotz jahrzehntelanger Forschung sind medizinische Eingriffe, die diesen progressiven, degenerativen Zustand aufhalten oder verlangsamen, noch nicht gefunden worden.

Eine aktuelle Studie, die am University College London im Vereinigten Königreich von Fiona Kerr und Linda Partridge durchgeführt wurde, machte sich auf die Suche nach potenziellen Drogenzielen mit einem Fruchtfliegenmodell.

"Als unsere Bevölkerung altert, nimmt die Inzidenz von Demenz dramatisch zu", sagt Kerr, "und es ist dringend notwendig, neue Medikamente zu finden, um Nervenzellen zu schützen und das Fortschreiten der Krankheit zu stoppen."

Speziell untersuchte das Team die Wechselwirkung zwischen zwei als Keap1 und Nrf2 bekannten Proteinen.

Die Schutzkraft von Nrf2

Nrf2 ist ein Transkriptionsfaktor, der hilft, Gene zu mobilisieren, die in der zellulären Verteidigung wichtig sind, wie z. B. antioxidative Enzyme, Arzneimittel metabolisierende Enzyme und Enzyme, die fehlerhafte DNA und Proteine ​​reparieren oder entfernen. Auf diese Weise schützt das Protein Zellen unter stressigen Bedingungen, wie nach Verletzung oder bei Entzündungen.

Das Nrf2-Protein findet sich in deutlich niedrigeren Niveaus als normal bei Personen mit Alzheimer. Diese Reduktion in Nrf2 hat es zum Ziel gemacht, die Alzheimer-Medikamente zu erforschen. Allerdings haben frühere Versuche, Nrf2 zu aktivieren, "off-target" toxische Nebenwirkungen durch die Interaktion mit anderen Proteinen und Enzymen verursacht.

Um dieses potenzielle Drogenziel aus einem etwas anderen Blickwinkel zu untersuchen, nutzte das aktuelle Projekt ein Fruchtfliegenmodell, um ein anderes Protein namens Keap1 zu untersuchen, das natürlich Nrf2 hemmt.

Sie haben festgestellt, dass durch die Blockierung von Keap1 von der Interaktion mit Nrf2, sie die negativen Auswirkungen des Amyloid-Beta-Proteins verhindern könnten.

Das Team untersuchte auch den Keap1-Nrf2-Disruptor in Maus-Neuronen und stellte fest, dass es auch in diesen Zellen eine Amyloid-Toxizität verhinderte. Die Autoren folgern:

Unsere Ergebnisse liefern eine überzeugende Unterstützung für die Verwendung von direkten Keap1-Nrf2-Inhibitoren für die Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen, insbesondere AD [Alzheimer-Krankheit]. Die zukünftige Arbeit ist darauf ausgerichtet, diese Verbindungen für die in vivo Verwendung weiter zu entwickeln und ihre Wirkungen in Kombination mit anderen etablierten therapeutischen Zielen für AD zu untersuchen."

Fiona Kerr

Ein zukünftiges Alzheimer-Drogenziel?

Die Ergebnisse, veröffentlicht in PLOS Genetik , Sind die ersten, die zeigen, dass steigende Niveaus von Nrf2 durch Beeinträchtigung ihres Inhibitors Mäuse vor den nachteiligen Wirkungen von Alzheimer-Amyloid-Beta-Plaques schützen können.

Es besteht die Hoffnung, dass durch die Interaktion zwischen den beiden Proteinen neue Medikamente entworfen werden könnten, die das Fortschreiten von Alzheimer langsam oder sogar stoppen. Da Nrf2 eine neuroprotektive Rolle hat, könnte dieser Weg auch bei der Behandlung anderer neurodegenerativer Bedingungen nützlich sein. In der Tat sind die Ebenen des Proteins bekanntermaßen bei der amyotrophen Lateralsklerose, einem anderen neurodegenerativen Zustand, reduziert worden.

Fiona Kerr sagt: "Unsere Arbeit ist der erste Schritt, um Keap1 als ein wirksames Ziel zu identifizieren, um neuronalen Schaden bei Alzheimer zu verhindern. Die bescheidene Fruchtfliege ist ein mächtiges Werkzeug, um neue genetische Ursachen von menschlichen Krankheiten, einschließlich neuronaler Degeneration, zu identifizieren und unsere Studie zeigt Dass diese Erkenntnisse das Potenzial haben, zur Entwicklung neuer Verbindungen zu führen, die in Säugetiersystemen wirksam sind."

Der nächste Schritt ist natürlich, zu identifizieren, ob dieser Ansatz in ganzen Organismen funktionieren wird und ob es effektiv bei der Verhinderung der menschlichen Nervenzellschäden in Alzheimer sein könnte. Zweifellos werden die Experten die nächsten Phasen dieser Untersuchungslinie mit Interesse beobachten.

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