Diabetes: stimulierende knochenstammzellen können die frakturreparatur verbessern


Diabetes: stimulierende knochenstammzellen können die frakturreparatur verbessern

Forscher haben ein Protein entdeckt, das Knochenstammzellen bei Mäusen mit Diabetes stimuliert, so dass die Tiere nach einer Fraktur besser heilen. Sie schlagen vor, dass dies zu einer neuen Behandlung zur Verbesserung der Knochenreparatur bei Menschen mit Diabetes führen könnte.

Knochen von normalen Mäusen (oben) bilden größere Schwielen während der Heilung, die zu einer stärkeren Reparatur führen. Allerdings haben Knochen von diabetischen Mäusen (unten) kleinere Schwielen, die zu mehr spröde geheilte Knochen führen.

Bildnachweis: Ruth Tevlin et al.

Das Team, von der Stanford University School of Medicine in Palo Alto, CA, berichtet die Ergebnisse in der Zeitschrift Wissenschaft Translational Medicine .

Michael T. Longaker, Professor für Plastische und Rekonstruktive Chirurgie und einer der älteren Autoren der Studie, fasst die Arbeit zusammen:

"Wir haben den Grund aufgedeckt, warum einige Patienten mit Diabetes nicht gut von Frakturen heilen, und wir haben eine Lösung gefunden, die lokal während der Operation angewendet werden kann, um die Pause zu reparieren."

Diabetes ist eine chronische Erkrankung, die auftritt, wenn die Fähigkeit des Körpers, Insulin zu produzieren oder zu reagieren - ein Hormon, das den Blutzucker reguliert - beeinträchtigt ist.

Erhöhter Blutzucker (Hyperglykämie) ist eine häufige Wirkung von unkontrolliertem Diabetes, und im Laufe der Zeit kann es zu schweren Schäden in vielen Teilen des Körpers, einschließlich des Herzens, Blutgefäße, Augen, Nieren und Nerven verursachen.

Heute gibt es weltweit mehr als 420 Millionen Menschen mit Diabetes - fast viermal so viel wie im Jahr 1980 (108 Millionen).

Problematische Knochenheilung ist eine der vielen gesundheitlichen Komplikationen, die Menschen mit Diabetes erleben; Nach einer Pause oder Fraktur können ihre Knochen schlecht heilen.

"Diabetes ist weltweit weit verbreitet", sagt Prof. Longaker, "und jede Verbesserung der Fähigkeit der betroffenen Menschen, sich aus Frakturen zu heilen, könnte sich enorm positiv auf ihre Lebensqualität auswirken."

Verringerung der Skelettstammzellaktivität bei diabetischen Mäusen

In ihrer Studie beobachteten Prof. Longaker und Kollegen eine Verringerung der Knochenstammzellaktivität bei Mäusen, die gezüchtet wurden, um Diabetes zu entwickeln, sowie in Knochenproben von Diabetikern, die Gelenkersatzungen durchgemacht hatten.

  • Schätzungen zufolge haben etwa 8,5 Prozent der Erwachsenen Diabetes
  • Die Krankheit ist eine Hauptursache für Nierenversagen, Blindheit, Herzinfarkt, Schlaganfall und Amputation der unteren Extremität
  • Die Preise für Diabetes sind in Ländern mit mittlerem und niedrigem Einkommen schneller gestiegen.

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In weiteren Experimenten entdeckten sie ein Protein, das die Knochenstammzellen stimuliert. Als sie das Protein an Knochenbruchstellen in den Mäusen applizierten, erhöhte es die Expression von Schlüsselsignalisierungsproteinen und erhöhte Heilung bei den Tieren.

Die neue Studie baut auf früheren Arbeiten auf, die ein Teil des Teams dazu beigetragen hat, die eine Population von Zellen in den Knochen von Mäusen identifiziert und beschrieben haben, die als Skelettstammzellen (SSCs) fungieren.

Diese adulten Stammzellen haben das Potential, Bestandteile des Skelettsystems zu werden, einschließlich Knochen, Knorpel und Stroma - ein Teil des Knochenmarks.

Die Forscher fuhren fort zu entdecken, dass die Frakturheilung bei Mäusen stark beeinträchtigt war, als ihre SSC-Werte sehr niedrig waren.

Diese Feststellung hat das Team gefragt, ob es ein Problem mit SSCs bei Menschen mit Diabetes geben könnte, deren Knochen oft schlecht nach Frakturen heilen.

Diabetische Mäuse hatten weniger "Igel" Signalisierungsproteine

Für die neue Studie, das Team verwendet Mäuse gezüchtet, um Typ-2-Diabetes zu entwickeln, wenn sie etwa 4 Wochen alt. Die Tiere zeigten eine normale Frakturheilung, bevor die Krankheit entwickelt wurde. Jedoch nach dem Beginn war der reparierte Knochen signifikant schwächer und weniger dicht als der Knochen bei normalen, nicht-diabetischen Mäusen.

Das Team entdeckte auch, dass diabetische Mäuse viel niedrigere Anzahl von SSCs in heilenden Knochen 7 Tage nach Fraktur als normale Mäuse hatten.

Nach einer Reihe von Experimenten stellten die Forscher fest, dass die SSCs selbst normal arbeiteten und dass es keine systemischen Gründe für die Verringerung der Zahlen gab.

Dies verließ die Möglichkeit eines Problems mit den Signalen, die die Zellen aus ihrer Umgebung erhalten, oder Nische.

Als die Forscher sich genauer anschauten, stellten sie fest, dass die diabetischen Mäuse weniger "Igel" -Signalproteine ​​produzierten, die für die embryonale Entwicklung, die Geweberegeneration und andere wichtige biologische Prozesse bekannt sind.

Sie fuhren fort zu zeigen, dass das Blockieren des Igel-Signalweges bei nicht-diabetischen Mäusen mit Frakturen das Nachwachsen des Knochens verursacht hat, das schwächer und spröder war als normal - genau wie ihre diabetischen Pendants.

Erhöhung der TNF-alpha-blockierten Igel-Signalisierung

Das Team fand auch heraus, dass das Hinzufügen der Igel-Signalisierungsproteine ​​in die SSC-Nischen der diabetischen Mäuse ihre Fähigkeit, Frakturen wie normale Mäuse zu heilen, wiederherzustellen.

In einem letzten Satz von Experimenten arbeitete das Team mit Knochenproben von Patienten mit und ohne Diabetes, die Gelenkersatz für Osteoarthritis unterzogen hatten.

Die Forscher verglichen die Expression von Proteinen, die für den Igel-Signalweg in den Proben wichtig sind. Was sie fanden, war ähnlich wie die Ergebnisse, die sie bei den Mäusen sahen. Die Knochenproben von Diabetikern zeigten eine signifikant reduzierte Expression der Signalproteine.

Sie fragten sich, ob die reduzierte Signalisierung auf die Wirkung zurückzuführen ist, dass Diabetes-assoziierte Entzündungen auf Tumor-Nekrose-Faktor Alpha (TNF-alpha) - Ebenen, von denen bekannt sind, dass bei Menschen mit Diabetes erhöht werden.

Das Team fand entsprechende Zunahmen in TNF-alpha bei den diabetischen Mäusen. Weitere Tests zeigten, dass diese erhöhten Niveaus des Moleküls die Expression einiger Hedgehog-Signalproteine ​​blockierten.

Allerdings warnen die Forscher, dass die vollständige Blockierung aller TNF-alpha zu ernsthaften Konsequenzen führen könnte, da das Molekül in so vielen anderen biologischen Prozessen eine Schlüsselrolle spielt.

Hier haben wir eine durchführbare Strategie zur Umkehrung einer gewebespezifischen Pathologie - der Unfähigkeit, Skelettbrüche effizient zu heilen - in einer komplexen Stoffwechselerkrankung wie Diabetes durch die lokale Anwendung einer Verbindung zur Stimulierung der Aktivität von adulten Stammzellen entwickelt. Wir erwarten, dass Hedgehog-vermittelte molekulare Therapien, die direkt auf Stammzellen bei menschlichen Patienten zielen, therapeutisch sein könnten."

Prof. Michael T. Longaker

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