Als könnte mit der technik verhindert werden, die das proteinverklumpen anhält


Als könnte mit der technik verhindert werden, die das proteinverklumpen anhält

Es gibt keine Heilung für die amyotrophe Lateralsklerose - eine schnell fortschreitende neurologische Erkrankung, die mehr als 12.000 Menschen in den Vereinigten Staaten betrifft - aber eine neue Studie kann uns näher an einen bringen. Forscher haben einen Weg gefunden, um Proteinverklumpen in motorischen Neuronen umzukehren und sie vor Degeneration zu schützen.

Forscher haben einen Weg gefunden, um Proteinverklumpen in motorischen Neuronen zu stoppen, die sie davon abhalten können, zu degenerieren.

Älterer Autor Nikolay Dokholyan, Ph.D., der Michael Hooker distinguierte Professor für Biochemie und Biophysik an der University of North Carolina (UNC) School of Medicine, und Team veröffentlichen ihre Ergebnisse in der Zeitschrift Struktur .

Auch bekannt als Lou-Gehrig-Krankheit, ist die amyotrophe Lateralsklerose (ALS) durch Muskelschwäche und Verlust der freiwilligen Muskelkontrolle durch Degeneration von motorischen Neuronen gekennzeichnet.

Frühe Symptome von ALS sind Krämpfe, Probleme beim Sprechen und Schlucken, Muskelsteifigkeit und Schwäche in Arm- oder Beinmuskeln. Diese Symptome können schnell vorankommen, was schließlich zu einem vollständigen Verlust der freiwilligen Muskelkontrolle und Atembeschwerden führt.

Nach dem National Institute of Neurological Disorders and Stroke, in rund 90-95 Prozent der ALS Fälle, entsteht die Bedingung spontan ohne klare Risikofaktoren.

Die restlichen 5-10 Prozent der ALS-Fälle werden vererbt, und etwa 20 Prozent dieser Fälle sind auf Mutationen in einem Gen namens Superoxid-Dismutase 1 (SOD1), die zur Entwicklung von Protein-Klumpen führen, die für motorische Neuronen toxisch sind.

Stabilisierung von SOD1 zur Vermeidung von Proteinverklumpen

Im vergangenen Jahr haben Dokholyan und Kollegen die Toxizität von SOD1-Protein-Klumpen beleuchtet, nachdem sie festgestellt haben, dass eine mutierte Version des Gens Protein-Klumpen von drei, bekannt als "Trimere", schafft und diese Trimer Lab-gewachsene motorische neuronähnliche Zellen töteten.

Für ihre neue Studie haben die Forscher einen Weg gefunden, um SOD1-Gen-Mutationen zu stabilisieren, als eine Möglichkeit, Protein-Klumpen daran zu hindern, die ALS-Entwicklung zu formen und zu stoppen.

"Die Idee war, dass wir, wenn wir SOD1 in erster Linie stabilisieren können, potenziell einen Weg finden können, diese Krankheit frühzeitig zu verhindern", sagt Studien-Co-Autorin Cheng Zhu, Doktorandin, Postdoktorinin in Dokholyans Labor.

Mit Hilfe der rechnerischen Modellierung haben die Forscher eine Reihe von Modifikationen an SOD1 getestet, um zu ermitteln, was dazu führen könnte, dass SOD1 die Proteinklumpenbildung auslöst oder aufhört.

Die Modelle schlugen vor, dass die Zugabe einer Phosphatgruppe zu SOD1-Proteinen - ein Prozess, der als Phosphorylierung bekannt ist - dazu beitragen kann, sie zu stabilisieren, und sie beschlossen, diese Theorie weiter zu untersuchen.

Um dies zu tun, entwickelten die Forscher eine genetische Mutation, die die Zugabe einer Phosphatgruppe zu Labor-gewachsenen motorischen neuronähnlichen Zellen simulierte, die eine SOD1-Mutation hatten.

Sie fanden diese stabilisierten SOD1-Proteine ​​und hielten sie davon ab, Protein-Klumpen zu bilden, die eine Neuron-Degeneration des Motors verhinderten.

Die identifizierte Mutation imitiert einen natürlichen Prozess, der Phosphorylierung genannt wird, was darauf hindeutet, dass es einen natürlichen oder endogenen Mechanismus gibt, um SOD1 in Zellen zu stabilisieren und zu verhindern, dass das Protein toxische Oligomere bei Menschen ohne Krankheit bildet.

Das Verständnis der zellulären Mechanismen, die zu einer SOD1-Phosphorylierung führen, bietet nicht nur Einblicke darüber, wie Zellen auf toxische SOD1-Klumpen reagieren, sondern potenziell Einblicke in neue pharmazeutische Strategien zur Förderung der SOD1-Phosphorylierung erhalten. Das ist unser unmittelbares Ziel."

Nikolay Dokholyan, Ph.D.

Nicht nur, dass diese Erkenntnisse den Weg für Präventions- und Behandlungsstrategien für Menschen ebnen, die ALS als Ergebnis von SOD1-Mutationen entwickeln, können sie sogar Patienten mit anderen Formen von ALS profitieren; Toxische SOD1-Protein-Klumpen wurden bei Patienten ohne SOD1-Mutationen identifiziert, das Team stellt fest.

"Wir können jetzt einen Weg nach vorne sehen", sagt Studien-Co-Autor Jimmy Fay, ein Student bei UNC.

"Wir wissen, dass diese Mutation SOD1 stabilisiert, und die Hoffnung ist, dass wir eine Droge finden können, die das Protein auf diese Weise wirkt. Durch die langsame Zusammenstellung der größeren Geschichte, wie SOD1 wirkt, hoffentlich kann das in Drogenstudien nützlich sein Um sich zu verständigen, wie man das Verhalten dieses Proteins in einer geplanten Weise beeinflussen kann."

Lesen Sie, wie die 2014 ALS Ice Bucket Challenge zur Entdeckung des Gens führte, das zu ALS beiträgt.

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