Bauchspeicheldrüsenkrebs: studie liefert einblick in die wirkung von fettleibigkeit


Bauchspeicheldrüsenkrebs: studie liefert einblick in die wirkung von fettleibigkeit

Eine neue Studie zeigt, wie Fettleibigkeit scheint, eine Mikroumgebung zu fördern, die die Tumorprogression begünstigt und gleichzeitig die Auswirkungen der Chemotherapie bei Patienten mit der häufigsten Form von Bauchspeicheldrüsenkrebs blockiert.

Die Forscher entdeckten einen Mechanismus, durch den Fettleibigkeit das Tumorwachstum fördern und die Chemotherapie bei Patienten mit der häufigsten Form von Bauchspeicheldrüsenkrebs stören könnte.

Die Studie, von Forschern an Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, ist in der Zeitschrift veröffentlicht Krebs-Entdeckung .

Bauchspeicheldrüsenkrebs beginnt, wenn Zellen in der Bauchspeicheldrüse - eine Orgel hinter dem Magen - beginnen, unkontrolliert zu wachsen.

Es gibt verschiedene Arten von Bauchspeicheldrüsenkrebs. Der Hauptunterschied hängt davon ab, ob der Krebs in exokrinen Zellen oder endokrinen Zellen auftritt.

Exokrine Zellen machen die meisten Zellen im Pankreas aus. Sie bilden Drüsen, die Enzyme bilden, die über Kanäle in den Darm freigesetzt werden, um zu helfen, Nahrung zu verdauen - besonders Fette. Die überwiegende Mehrheit der Bauchspeicheldrüsenkrebs entsteht aus diesen Zellen.

Endokrine Zellen bilden einen viel kleineren Anteil der Zellen im Pankreas. Sie kommen in kleinen Clustern namens Inselchen (die Inseln von Langerhans) und produzieren Hormone - wie Insulin und Glukagon, die helfen, Blutzucker zu kontrollieren.

Exokrine Tumoren für die überwiegende Mehrheit der Bauchspeicheldrüsenkrebs, und von diesen ist das pankreatische duktale Adenokarzinom (PDAC) bei weitem das häufigste und ist das, das in der Studie untersucht wurde.

Die Autoren stellen fest, dass PDAC die vierte führende Ursache für Krebs Tod weltweit ist, und mehr als die Hälfte der Patienten mit PDAC diagnostiziert sind übergewichtig oder fettleibig - eine Bedingung, dass mehr als verdoppelt das bereits hohe Risiko des Todes.

Fettleibigkeit erhöht Entzündungen und Desmoplasien

Das Team wusste bereits aus früheren Untersuchungen, dass eine Überproduktion von extrazellulärem Matrixgewebe - molekulare Strukturen, die helfen, Zellen zu halten - ein Merkmal von PDAC ist.

Erhöhte "Desmoplasie" - wie die Bedingung bekannt ist - fördert das Überleben und die Migration von Krebszellen und verhindert, dass Chemotherapeutika in den Tumor eindringen.

Adipositas ist auch bekannt, um Desmoplasie zu fördern - die Erweiterung des Fettgewebes führt zu Entzündungen und Fibrose. Das extra Fett kann sich auch im normalen Bauchspeicheldrüse ansammeln und eine Entzündung verursachen.

In der neuen Studie entdeckte das MGH-Team den Mechanismus, mit dem Fettleibigkeit Entzündungen und Desmoplasien erhöht.

Ihr Papier beschreibt, wie die Wechselwirkungen zwischen Fettzellen, Immunzellen und Bindegewebszellen bei fettleibigen Patienten eine Tumormikroumgebung fördern, die es den Tumorzellen erleichtert, zu wachsen, während gleichzeitig die Reaktion auf eine Chemotherapie blockiert wird.

Die Forscher berichten auch, wie sie eine Behandlung identifiziert haben, die den Mechanismus blockieren könnte, als Co-Senior-Autor Dai Fukumura, Associate Professor für Strahlenonkologie an der Harvard Medical School, erklärt:

"Wir haben die Auswirkungen von Fettleibigkeit auf zahlreiche Aspekte des Tumorwachstums, der Progression und der Behandlungsreaktion in mehreren Tiermodellen des pankreatischen duktalen Adenokarzinoms untersucht und unsere Ergebnisse in Proben von Krebspatienten bestätigt."

Er und seine Kollegen fanden heraus, dass Tumore von fettleibigen PDAC-Mäusen und Tumorgewebe von Patienten ein hohes Maß an Fettzellen und Desmoplasien zeigten.

AT1-Blocker und IL-1β-Antikörper könnten wirksam sein

Experimente zeigten, dass das hohe Maß an Desmoplasie bei fettleibigen Mäusen mit PDAC das Ergebnis der Aktivierung von Pankreaszellen war, die stellaren Zellen genannt wurden. Die Aktivierung erfolgte über den Antiogensin-II-Typ-1-Rezeptor (AT1) -Signalweg.

Die Produktion des Proteins Interleukin-1 beta (IL-1β) - sowohl durch Fettzellen als auch durch Immunzellen, die Neutrophilen innerhalb und um die Tumoren genannt wurden - war der Auslöser.

In weiteren Experimenten fand das Team, dass sie den AT1-Weg mit einem Blutdruck-Medikament namens Losartan hemmen konnten. Dies hatte den Effekt, die Adipositas-verknüpfte Desmoplasie und das Tumorwachstum zu reduzieren, und es erhöhte auch die Reaktion auf die Chemotherapie bei den fettleibigen PDAC-Mäusen - obwohl es keine Wirkung auf normalgewichtige Tiere hatte.

Als sie Tumorgewebe von menschlichen PDAC-Patienten analysierten, fand das Team erhöhte Desmoplasien und Fettablagerungen nur in Proben von übergewichtigen Patienten. Sie stellen fest, dass Beweise von über 300 PDAC-Patienten auch zeigt, dass Übergewicht mit einer Verringerung der Chemotherapie reagiert.

Das Team glaubt, dass es möglich ist, aus diesen Entdeckungen Biomarker zu finden, die PDAC-Patienten identifizieren können, für die AT1-Blocker oder IL-1β-Antikörper wirksam sein könnten.

Zugelassene Versionen dieser beiden Agenten sind bereits vorhanden, so dass es nicht schwierig sein sollte, solche Behandlungen für den klinischen Gebrauch bereitzustellen.

Mit der Mehrheit der Bauchspeicheldrüsenkrebspatienten, die bei der Diagnose übergewichtig oder fettleibig sind, ist die Aufdeckung potenzieller therapeutischer Ziele innerhalb der Mechanismen, die Fettleibigkeit mit armen Krebsprognosen assoziieren, der erste Schritt zur Entwicklung von Heilmitteln, die diese Assoziation stören und das Patientenergebnis deutlich verbessern könnten.

Targeting Entzündungen und Fibrose hält das Versprechen, um das klinische Ergebnis dieser großen Gruppe von Krebspatienten zu verbessern."

Co-Senior Autor Professor Rakesh K. Jain

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