Melanom: 'intralesional therapie ist hier zu bleiben'


Melanom: 'intralesional therapie ist hier zu bleiben'

Melanom intralesional Therapie - ob Monotherapie oder in Kombination mit Checkpoint-Inhibitoren - ist eindeutig hier zu bleiben, schloss eine aktuelle Debatte bei der HemOnc Melanoma und Cutaneous Malignancies Jahrestagung in New York.

Forscher sagen, intraleional Therapie - ob Monotherapie oder in Kombination mit Checkpoint-Inhibitoren - ist wirksam für Patienten mit Melanom.

In der Debatte Merrick Ross, von MD Anderson Cancer Center in Houston, Texas, sprach für die Bewegung "Intralesional Monotherapie ist hier zu bleiben"; Während Robert Andtbacka, vom Huntsman Cancer Institute an der University of Utah in Salt Lake City, dagegen war, einen Fall für Kombinationstherapie zu machen.

Die Untersuchung des Spektrums der injizierbaren fortgeschrittenen "nicht erkennbaren" Erkrankung, beschrieb Ross, wie intraläsionale Therapie für Stufe 3 B / C regional metastatische In-Transit-Krankheit mit oder ohne Knotenkrankheit verwendet werden könnte; Stadium M1a (entfernte Haut, Weichgewebe und Knotenmetastasen); Und Stadium M1a mit niedrigvolumiger viszeraler Erkrankung.

Die doppelte Behandlungsziele, so erklärte er, sind lokal ablative Therapie für die lokale Seuchenbekämpfung (was zu einer Palliation / Symptomkontrolle führt) und die Induktion der systemischen Wirts-Immun-Anti-Tumor-Aktivität. "Sie können hohe Konzentrationen von Medikamenten sehr leicht liefern, was sehr gut ist Linderung der Symptome - und dauerhafte Kontrolle kann heilend sein ", sagte Ross.

Ross skizzierte die drei wichtigsten intraläsionalen Therapien:

  • T-VEC (talimogene laherarepvec, Imlygic, OncoVEX): ein Herpes simplex Virus Typ 1. Phase 3 abgeschlossen. Bereits lizenziert
  • PV-10: eine 10% ige Lösung des Farbstoffs Rose Bengal. Phase-2-Studie abgeschlossen, Phase-3-Test läuft
  • Coxsackie A21 Virus [Cavatak, Viralytika]: ein natürlich vorkommendes "common cold" intrazelluläres Adhäsionsmolekül 1 (ICAM1) gezieltes RNA Virus. Phase 2-Studie abgeschlossen.

Durch eine Vielzahl von Mechanismen ist jeder dieser Agenten in der Lage, selektiv Tumorzellen einzufallen und zu lysieren, was zur Freisetzung von Tumor-abgeleiteten Antigenen führt, die letztlich die Fähigkeit haben, eine systemische T-Zell-vermittelte Antitumor-Antwort zu verstärken.

Das onkolytische Immuntherapie-Konzept, so Ross, ist Teil des Krebs-Immunzyklus. "Sie beginnen mit der Ablation des Tumors, der Tumor-abgeleitete Antigene exprimieren würde, dann, wenn der Tumor zerstört wird, prime die dendritischen Zellen, um aktivierte T-Zellen zu exprimieren, die sich vermehren Und wandert in ferne Tumoren."

T-VEC 'hält Metastase durch eine Form der Immunantwort'

Für den Rest seiner Präsentation konzentrierte sich Ross auf T-VEC und PV-10, die beiden Agenten, für die er die meisten klinischen Erfahrungen hatte.

In der Phase-2-Studie von PV-10, die bei 80 Patienten stattfand, wurde eine vollständige Ansprechrate von 24% sowohl in den injizierten Läsionen als auch in den uninjizierten "Bystander-Läsionen" mit einer Erkrankungskontrollrate (DCR) von 71% Für injizierte Läsionen und 55% für umgehende Läsionen.

Um eine gute Zuschauerreaktion zu erhalten, müssen die Patienten eine gute lokale Antwort haben, die durch die CR- und PR-Zuschauerreaktion von 67% für die Patienten mit einer starken lokalen Reaktion gezeigt wird, verglichen mit 5% für diejenigen mit einer negativen lokalen Antwort (P.

Für T-VEC wurden in der Phase-3-OPTiM-Studie 436 Patienten mit injizierbarem, nicht resezierbaren Stadium-3B-4-Melanom 2: 1 bis T-VEC intralesional injiziert (n = 295) oder GM-CSF (n = 141) randomisiert.

Die Ergebnisse zeigten eine dauerhafte Response-Rate (definiert als eine objektive Reaktion, die mindestens 6 Monate dauert) wurde bei 16,3% der T-VEC-Patienten gegenüber 2,1% der GM-CSF-Patienten erreicht (P.

Die objektive Gesamtreaktion betrug 26,4% für T-VEC gegenüber 5,7% für GM-CSF. Darüber hinaus wurde das Risiko der Entwicklung von viszeralen oder Knochenmetastasen um 59% bei Patienten, die mit T-VEC behandelt wurden, im Vergleich zu GM-CSF-Kontrollen reduziert. "Dies deutet darauf hin, dass irgendeine Art von systemischer Immunantwort die Vermeidung von klinischen viszeralen Metastasen entwickelt hat", sagte Ross.

Nach zwölf Monaten zeigte eine Zwischenüberlebensanalyse, dass 73,7% der T-VEC-Patienten im Vergleich zu 69,4% der GM-CSF-Patienten überlebt hatten, was auf einen Überlebensverlauf hindeutet, der T-VEC begünstigt. Eine Untergruppenanalyse nach Krankheitsstadium zeigte Stufe 3B / C, 4 M1a Patienten (HR 0,57) hatten im Vergleich zu Stadium 4 M1b / c Patienten (HR 1.07) deutlich verbessertes Überleben,

Zusammenfassend die Daten, sagte Ross, dass Studien in Stadium 3B / C Melanom-Patienten haben gezeigt, dass die Response-Raten waren höher für intraläsionale Therapien als genehmigte systemische Immuntherapien. Grad 3-4 Nebenwirkungen waren deutlich signifikant für intraläsionale Therapien (T-VEC

Die Einführung von Kontrollpunkt-Inhibitoren, sagte Ross, würde die Toxizität auf eine andere Kategorie ändern. "Ich habe noch nie eine Hypophyse verschwunden oder ein Dickdarm-Bruch mit intraläsionalen Therapien, Nebenwirkungen, die mit einigen Checkpoint-Blocking-Agenten gesehen wurden", sagte er.

Kombinationen "keine Toxizität hinzufügen"

Der Fall für die Überlegenheit der Kombination von intraläsionalen Therapien mit Checkpoint-Inhibitoren - wie ipilimumab, Nivolumab und Pembrolizumab - Antbacka sagte, dass die Response-Raten mit Kombinationen besser sind als bei jeder Behandlung allein und dass Kombinationen keine Toxizität hinzufügen.

In der Checkmate 067-Studie von Nivolumab plus ipilimumab war die beste Veränderung von der Baseline im Ziel-Läsionsvolumen 51,9% für die Kombination, gegenüber -34,5% für Nivolumab allein und + 5,9% für ipilimumab allein. Die 40% Grad 3-4 unerwünschte Ereignisrate, die mit der Kombination gesehen wurde, war jedoch besorgniserregend. "Es gibt eindeutige Patienten, die keine Kandidaten für diese Kombination sind", sagte Andtbacka.

Aber jüngste Studien, die intraläsionale Therapien mit Kontrollpunkt-Inhibitoren kombinieren, haben verstärkte Immunantworten und keine Anzeichen einer erhöhten Toxizität aufgedeckt. Bemerkenswerterweise zeigte eine Phase-1b-Studie von ipilimumab plus T-VEC, die 18 Patienten einschrieb, keine neuen Sicherheitssignale oder dosisbegrenzende Toxizitäten. Der DCR betrug 72%, mit dauerhaften Reaktionen in 44% und vollständiger Regression von nicht injizierten nicht-visceralen und viszeralen Läsionen in 39% (mit 52% mit mehr als 50% Regression).

In der laufenden Phase 1b MASTERKEY-265 Studie von T-VEC plus Pembrolizumab zeigte eine Zwischenanalyse von 21 Patienten nach 17 Wochen eine ORR von 56% und DCR von 69% für die Kombination, ohne dass die Patienten die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen abbrechen mussten.

Die Phase 3 MASTERKEY-265 Studie, die T-VEC plus Pembrolizumab mit Placebo plus Pembrolizumab vergleicht, wurde soeben eingeleitet. Es wird gehofft, dass die Studie, die plant, 660 Patienten zu rekrutieren, eine endgültige Antwort geben wird, ob die Kombination eines viralen onkolytischen Mittels und eines Kontrollpunktinhibitors die Ergebnisse verbessert und die Nebenwirkungen beeinflusst.

Studien zeigen, dass die Response-Raten, die in fortgeschrittenem nicht resezierbaren Stage 2/4 Melanom gefunden wurden, deutlich besser für Kombinationstherapien sind (Nivolumab plus ipilimumab 52%; T-VEC plus ipilimumab 50%; T-VEC plus pembrolizumab 56%), verglichen mit Monotherapien (ipilimumab 6 -15%, Pembrolizumab 27-38%, Nivolumab 34-40%, T-VEC 26%).

"Wo Checkpoint-Inhibitoren nicht funktionieren, kann dies auf den Mangel an Lymphozyten zurückzuführen sein. Intralesional Therapien können Kontrollpunkt-Inhibitoren durch die Erhöhung der Ebenen der Lymphozyten", sagte Antbacka.

Geplante Versuche, die andere Kombinationen erforschen, umfassen eine Phase 2 von Pembrolizumab plus IL-12 Elektroporation (eine Technik, die elektrische Impulse verwendet, um die Therapie in der Läsion zu verbessern); Eine Phase-1b-Studie von Pembrolizumab plus CVA21; Und ein Phasenversuch von Pembrolizumab plus -PV-10.

"Kombinationstherapie ist besser als Monotherapie im fortgeschrittenen Melanom, da es keine zusätzliche Toxizität gibt und Therapien die Wirkung von Kontrollpunkt-Inhibitoren erhöhen", sagte Antbacka. "Monotherapie ist eindeutig nur halb so gut wie die Kombination."

Sanjiv Agarwala, der Vorsitzende und Moderator des Treffens aus St. Luke's Cancer Center in Bethlehem, PA, sagte:

Wir müssen erkennen, dass intralesional Therapie nicht überall hingeht, es ist hier zu bleiben. Es ist ein neues Paradigma für potentielle Kombinationen, und vielleicht wird in Zukunft das ultimative Melanom-Regime mit einer intraläsionalen Therapie mit einem systemischen Checkpoint-Inhibitor sein. Monotherapie gilt auch für bestimmte Patienten."

Intralesional T-VEC and combinations for melanoma (Video Medizinische Und Professionelle 2019).

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